至今，N-杂芳烃与芳烃之间的交叉偶联反应在构建芳基取代的芳香氮杂环方面已得到了长足发展（图1a）。然而，通过N-杂芳烃与芳烃的直接还原交叉偶联构建C(sp³)–C(sp³)键，仍是合成化学中一个有待探索的“荒岛”。这一挑战主要源于两方面原因：一方面，（杂）芳香体系具有较高的热力学稳定性与反应动力学惰性，难以活化；另一方面，这两类底物缺乏有效的反应位点，使得偶联过程的区域选择性难以控制（图1b）。值得关注的是，这一研究方向与“逃离平面化学”的理念相契合。该理念旨在将平面（杂）芳烃（如苯、吡啶和喹啉）转化为其饱和类似物，因为提高sp³杂化碳的比例不仅有助于提升候选药物的临床成功率，还能赋予材料相较于平面生物电子等排体以新颖性能。因此，克服上述挑战不仅有望建立全新的反应范式，也将为多个领域的发展开辟崭新路径。以2-环己基环胺类化合物为例，其在药物研发（如CB1大麻素受体激动剂、σ-1R拮抗剂）、农用化学品以及长操作时间功能树脂固化剂等领域展现出重要的应用价值（图1c）。 

华南理工大学张珉教授团队近年一直致力于不饱和含氮芳烃（氮杂芳烃和硝基芳烃）还原中间体的定向转化研究（Selected examples：(1) Acc. Chem. Res.,2024, 57, 795；(2) JACS, 2025, 147, 6572; (3) JACS, 2025, 147, jacs.5c16945; (4) ACIE, 2025, 64, e202505060; (5) ACIE, 2025, 64, e202516510; (6) CCS Chem.,2024, 6, 342; (7) JACS, 2024, 146, 31647；(8) JACS, 2024, 146, 11289; (9) JACS, 2023, 145, 17329; (10) JACS,2023, 145, 10967; (11) ACIE, 2023, 62, e202303007; (12) ACIE,2017, 56, 14232; (13) Nat. Commun., 2022, 13, 2393.）。针对上述现状与挑战，该团队提出了一种电化学介导的合成策略，在室温条件下利用无隔膜电解池，首次实现了N-杂芳烃α-位与芳基羧酸衍生物对位之间的选择性还原交叉偶联（图1d）。该方法无需过渡金属催化剂与高压氢气，兼具操作简便、底物适用范围广以及优异的区域与化学选择性等优势，为2-环己基环胺类化合物的绿色高效合成提供了全新途径。相关研究成果以“Selective Electroreductive Cross-Coupling of N-Heteroarenes and Aryl Carboxylic Derivatives”为题发表于《Journal of the American Chemical Society》，为惰性（杂）芳烃资源的高值化转化及串联反应设计奠定了重要基础。

图1. C (sp²)-C (sp²) 与 C (sp³)-C (sp³) 键构建策略对比及目标分子应用

该研究团队以2-甲基喹啉（A₁）与苯甲酸乙酯（B₁）的模型偶联反应为基准底物，对反应条件进行了系统优化，最终确定最优体系为：在未分隔电解池中，以锌片为阳极、铝片为阴极，N-甲基吡咯烷酮（NMP）为溶剂，四丁基碘化铵（n-Bu₄NI）为电解质，于室温下施加8 mA恒定电流连续反应10小时。

研究进一步考察了该新合成反应对底物适用性。如图2所示，多种不同取代模式的喹啉衍生物均能顺利参与转化，以38%–78%的分离产率得到相应产物（C₁–C₂₅）。甲基、醚基、三氟甲基、氟原子、酯基等一系列官能团均表现出良好的耐受性。值得注意的是，由于能形成更稳定的自由基中间体，2-烷基取代喹啉的产率普遍高于2-位无取代的喹啉。此外，苯并喹啉、喹喔啉、萘啶、噻吩并吡啶、吲哚等多种稠环N-杂芳烃（C₂₆–C₃₁）也能高效参与反应，并均显示出专一的C2位区域选择性，其中产物C₃₁的结构经单晶X射线衍射确证。

图2：底物拓展

在羧酸衍生物底物范围方面，芳基酯、内酯、腈类及酰胺类化合物（C₃₂–C₃₈）均能兼容，以中等至良好的产率生成目标产物。多环芳烃同样可作为有效的偶联试剂（C₃₉），展现出该方法良好的拓展潜力。值得指出的是，该策略成功实现了4-甲基苯甲酸乙酯与2-甲基喹啉的偶联，构建了含有两个连续季碳中心的产物（C₃₂；图2），此类结构单元通过传统方法通常难以合成，从而凸显了本方法在合成复杂三维分子骨架方面的独特价值。

图3：机理探究及可能的反应机理

该研究团队通过结合自由基捕获、氘代标记、循环伏安测试与DFT理论计算，对该反应的机理进行了系统阐释，主要过程归纳如下（图3）：（1） 自由基中间体的验证：在标准反应体系中加入自由基捕获剂后，反应被显著抑制，并成功检测到相应的自由基捕获加合物；进一步通过“自由基钟”实验，证实反应过程中存在喹啉α-位碳自由基中间体（图3a）。（2）氢来源的确认：氘代标记实验结果表明，反应中还原所需的氢原子主要来源于反应体系中的水分子，而非溶剂或电解质（图3b）。（3）电极的作用：研究揭示了未分隔电解池的关键作用。锌阳极作为牺牲剂，其产生的锌离子对于环己-1,4-二烯关键中间体的生成至关重要；而在分隔电解池中，反应无法得到最终产物，仅停留在偶联加合物阶段（图3c）。（4）反应路径的提出：在阴极还原过程中，经锌离子活化的N-杂芳烃与芳基羧酸衍生物同步被还原，生成两种不同的自由基物种。二者经自由基-自由基交叉偶联，形成烯基加合物int-3；该中间体随后经历一个六电子还原与重排过程，最终转化为目标2-环己基环胺产物（图3d）。

图4：DFT计算的势能面

图5：合成应用拓展

此外，DFT计算从能量角度佐证了上述路径的合理性，表明反应倾向于优先还原中间体int-3分子中1,2-二氢喹啉单元的双键，该过程在热力学上比先还原环己1，4-二烯基的双键更为有利（图4）。

该电化学合成策略在复杂功能分子的后期修饰中展现出良好的应用潜力。如图5a所示，多种结构复杂的底物，包括雌二醇苯甲酸酯、多种药物衍生酯以及具有生物活性的N-杂芳烃（C₄₃–C₄₆），均能顺利参与反应，证明了该方法对敏感官能团和复杂分子骨架的良好兼容性。此外，所得产物中的环己基胺骨架可进行多样化的衍生转化（图5b），例如：将酯基水解以制备可用于肽合成的非天然氨基酸（C₄₇）；在α-位进行溴化得到可进一步官能团化的溴代产物（C₄₈）；或将酯基还原为叔醇（C₄₉），亦可与格氏试剂反应生成结构多样的另一类叔醇衍生物（C₅₀）。这些转化为核心产物提供了丰富的后续修饰路径，为其在药物化学和材料科学中的进一步应用奠定了基础。

文献详情：

Xinyu Chen, Maorui Wang, Huanfeng Jiang, Pierre. H. Dixneuf, and Min Zhang*. Selective Electroreductive Cross-Coupling of N-Heteroarenes and Aryl Carboxylic Derivatives. J. Am. Chem. Soc., 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c16945

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