最近，中组部“青年千人计划”专家、南开大学特聘研究员叶萌春课题组利用Ni/Al作双金属催化剂，膦氧化合物SPO化合物作配体，在JACS上报道了咪唑的C-H键与烯烃的对映选择性的外型环化反应，成功地构建了具有β-手性中心的双环或多环咪唑，文章DOI: 10.1021/jacs.8b02547。

氮β位具有手性中心的双环或多环咪唑广泛存在于生物活性分子中。因此，对该结构的高效构建，一直以来是化学家的追求。采用传统的合成方法如缩合或多步合成法，一般很难构建β位的手性中心。在之前的研究中，Bergman和Ellman等人利用C-H键活化的方法，成功地构建了三环咪唑结构，但过程中形成的手性中心位于γ位（图1a），不适于β位手性中心的构建（图1b，式1）。Cavell等从咪唑盐出发，在Ni催化下，实现了咪唑的C-H键与烯烃的分子内外型环化反应（图1b，式2）。受该工作的启发，叶萌春课题组猜想可以采用路易斯酸活化的咪唑作为底物，在Ni催化下实现它与烯烃外型环化的不对称版本（图1b，式3）。

然而，该反应的实现充满着挑战。对该不对称的外型环化反应而言，配体的选择极为重要。近期，一种在空气中稳定存在的二级膦氧（SPO）配体引起了不少课题组的关注。继Hiyama和Nakao报道的Ni/Al双催化的工作后，Cramer等人利用SPO作配体，在Ni/Al双金属催化下，实现了烯烃的不对称氢甲酰胺化反应。在此，叶萌春课题组利用含双叔丁基苯基的二级膦氧化合物Taddol-SPO作配体，实现了咪唑与烯烃的分子内不对称外型环化反应（图1b，式3）。

图 1 咪唑的C-H键与烯烃选择性环化反应。图片来源：JACS

对于条件优化，作者研究发现当使用含双叔丁基苯基的二级膦氧化合物Taddol-SPO作配体，5 mol %的Ni(cod)₂和20 mol %的AlMe₃作为催化剂，反应产率为92%，而ee值高达97%，得最优条件（图 2）。

图 2 条件优化。图片来源：JACS

有了最佳条件后，作者扩大了底物的范围。首先，作者考察了不同烯烃的反应情况。从图中可以看出，不同的烯烃结构如端烯，二取代，三取代的烯烃均可以高效地参与反应，反应不仅产率高，并且取得了非常高的ee值（图 3）。此外，Z型和E型的烯烃均能顺利地参与反应，并得到同样的立体构型。

图 3 烯烃的底物范围。图片来源：JACS

此外，作者还考察了咪唑的底物范围。芳环上官能团如OMe、F、Cl、Br、CF₃、COOMe等均能得到很好的兼容，反应性和立体选择性也非常好（图 4）。

图 4 咪唑的底物范围。图片来源：JACS

为了对反应的机理有一定的认识，作者还做了如下的研究实验（图5）：底物d-1h在标准条件下反应得到d-2h，说明对烯烃加成的H源于咪唑的H（图5，式4）。KIE等于1说明了C-H键活化应该不包含在决速步中（图5，式5）。不同底物的竞争实验结果表明该反应是分子内的过程（图5，式6）。同时，作者还通过核磁和当量络合物的转化实验，证明了SPO可同时与Ni和Al配位。过程中，Ni与H和烯烃作用，而Al作为路易斯酸活化咪唑。这些结果表明H作为配体从咪唑向烯烃转移是更加有利的（path a），但也无法排除氧化加成的途径（path b）。

图 5 机理研究。图片来源：JACS

综上所述，叶萌春课题组利用含双叔丁基苯基的二级膦氧化合物Taddol-SPO作配体，实现咪唑与烯烃的分子内不对称外型环化反应。不同结构的烯烃和咪唑均能参与反应，产率高，对映选择性好。鉴于双环和多环咪唑的重要性，该反应具有一定的应用前景。

文章链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02547