01 合成化学的发展历史

目前学术界公认的合成化学的标志就是1828年Wöhler人工合成的尿素，这个工作不但打开了合成化学的大门，而且在科学史上也具有里程碑式的意义，这个工作彻底推翻了当时作为主流的神学观点，即生命体征的物质只能够由生命体自身来创造。

在此之后人们逐渐发，现通过合成化学不但可以在生命体外制备几乎所有生命体内存在的物质，还可以创作出很多种生命体没有的物质。比如说，1856年，Perkin合成了苯胺紫，这个化合物可以作为染料，极大的推动了纺织业的发展。

在合成化学上一个里程碑式的工作是1932年Domagk合成出第一类的抗生素的药物，于我们大家非常熟悉的青霉素的发展还要早个近10年，作为首个合成药物真正开启了合成。在人类利用合成化学征服自然、改造自然的过程中，其中有很多里程碑式的工作，比如说像Woodward他完成了维生素B12非常复杂的工作。这标志着人类可以不依赖于生命体，制造出自然界中存在的最复杂的有机分子。但是在近期有很多制药工业的发展依赖于合成化学。所以合成化学经历了将近两百年的发展，为人类社会的文明起到了很大的推动作用。

正是由于合成化学的重要性，这个学科一直以来在整个化学学科，乃至所有自然科学中都一直作为一个核心的研究内容。通过总结诺贝尔化学奖的一些颁奖情况可以看出，几乎每十年的诺贝尔化学奖中，至少有三到四次是颁给和合成化学相关的化学奖。从1902年Emil Fischer到近期的2010年的，还有一些没有列举出来的近期的诺贝尔化学奖。在所有的这些诺贝尔化学奖得主里面，有超过四分之一是和合成化学相关的。

在所有的获奖人里边，是Robert B. Woodward和Elas J. Corey开辟了合成化学最伟大的时代，而且确立了合成化学不光是一门科学，同样也是一门艺术。

如果说合成化学是整个学科的皇冠，那全合成就是这个皇冠上最璀璨的明珠。因为全合成研究的内容，就是从最简单，非常容易获得的原料出发，通过一步步的化学反应，最终制备出自然界存在的结构最为复杂的分子，这实际上是一个非常具有挑战性的工作，也是我们人类征服自然和改造自然的一个利器。

02 合成化学的应用

此图展示出来的是很多我们人类已经完成的复杂分子的全流程。哈佛大学的教授R. B. Woodward，被公认是合成历史上最具天才式的合成大师，他上世纪三十年代到七十年代，近四十年的时间里，完成了无数的这些复杂分子的全流程工作，而且很多分子在当时极端落后的条件下完成，但那时候也没有很多普学表征的这种方法，所以是极具挑战性的。而且这种合成工作极大的推动了相关制药企工业以及化学制造工业的发展，比如说奎宁合成，这个化合物实际上是在青蒿素发现之前，作为抗疟疾的一个首选药物。以及后边很多像头孢霉素、四环素、红霉素的合成，都推进了抗生素研发的过程。

合成化学的成就不仅在于我们可以通过合成化学制备出有机小分子，后期的合成化学还可以完成如生物大分子之类。比如说中国科学家所完成的牛胰岛素的人工合成，以及近期Danishefsky教授首次实现了生物大分子药物，红细胞声称素EPO的人工合成，从而推进了抗贫血症的药物研发的过程。这个分子，实际上是一个含有166个氨基酸和4个多糖结构的糖蛋白的分子，这可能是迄今为止人类所能合成出来的最大的生物分子，也具有非常重要的里程碑的意义。

合成化学为人类提供无数生活中不可缺少的物质，比如药物分子，目前超过70%人类使用的重要药物都是合成化学家提供的。比如帮助农业生产化学品，肥料、农药等等，从而保证了人类赖以生存的食物来源。还比如像人类生活中不可缺少的很多日用化工材料，像衣服等等，都是合成化学家所提供的。

像我们日常生活中会用到很多的有机光电材料，比如说手机、电视等等这些材料实际上都是来自于导电高分子材料的发展和高效合成。所以在这个领域也是诺贝尔奖级的工作，在2000年诺贝尔化学奖就授予了这三位科学家，他们发现了导电高分子材料的高效制备，从而丰富了我们的日常生活。

此外我们人类实际上是生活在一个非常有趣的手性的世界中。

在2001年，诺贝尔化学奖就授予了三位，在手性化合物的高效合成中做出杰出贡献的科学家。

而我们未来科学大奖在去年物质科学奖中，其中有两位获奖人，南开大学的周其林教授，以及四川大学的冯小明教授，也是因为在手性化学物的高效不对称合成中做出了开拓性的成就，最终获得了未来科学大奖的物质科学奖。

那我们为什么要做这些手性化学物的合成，一个非常著名的例子就是反应停，大家知道手性化学物他是有一对对应异构体。我们发现反应停这个事件告诉我们，对于这些手性化合物，可能其中一个光学活性的对应异构体是有活性的，而另外一个是完全没活性，甚至是有潜在的毒副作用。所以这也是为什么我们需要现在在药物的合成制备过程中尽可能的实现不对称的合成，从而拿到单一的对应异构体，而不是一个混合物。

另外一些近期的实例实际上是在合成化学的发展过程中，不断涌现出很多新的合成方法学，它进一步推进了合成化学的发展。比如说烯烃复分解反应，2005年的诺贝尔化学奖。他可以帮助我们去实现很多不同取代的烯烃化合物的制备。那他有什么用呢？实际上在很多功能材料，特别像高分子的聚合物里边，烯烃复分解反应，会有很大的应用的前景。所以这也是为什么他被授予了2005年的诺贝尔化学奖。

近期可能对于合成化学来讲，最重要的一个成就就是交叉偶联反应，Cross Coulpling Reaction。这是近期在2010年授予的诺贝尔化学奖，有三位科学家分享了这个奖项，包括Heck偶联、Negishi偶联以及Suzuki偶联。这个合成化学的工作，其实是极大的推动了制药工业的发展，目前有很多小分子药物的发现，以及工业化的生产都是通过这一类偶联的合成化学方法来实现的。

创新药物的研发过程

所以我们现在提到合成化学对于制药工业的贡献，就不得不说一说创新药物整个研发过程。我们知道创新药物实际上是一个非常漫长的过程，它大概可以分成两个阶段，一个是前期的discovery的阶段，还有后期的development阶段。对于合成化学来讲，其实我们主要是聚焦在前期drug discovery的阶段，这里边其实合成化学扮演着一个非常核心的中心的地位，特别是小分子药物的开发，需要合成化学家去高效的制备出很多的候选药物分子，通过进一步和生物学家、药理学家合作，对这些分子进行评价，从而获得有效的候选药物，进而在动物水平以及后期的人体临床的过程中进一步评价，最终可以把这个药物推向市场。

所以在整个的研发过程中，对于我们药物研发、药物发现的过程，最经典的一个流程是首先我们发现了一个有活性的化合物，然后进一步的发现这个化合物究竟可以治疗什么样的疾病，比如说它可以治疗肿瘤或者是具有抗菌的活性。下面实际上就是我们合成化学所要扮演的一个重要的角色，就是通过合成化学我们可以去制备相应的分子，而且我们还可以对这个分子进行改造，进一步的去提高它的药学的性质，让它能有更好的成药性，最终我们可以进一步的去develop，去开发这个药物。

创新药物研发实例--Halaven

我给大家举一个近期非常典型的实例，比如说目前在2010年被美国FDA批准上市的一个治疗转移性乳腺癌的首选药物叫做Eribulin，商品名叫做Halaven。这个药物的研发实际上是充分体现出合成化学在其中扮演的一个重要角色。首先这个药物实际上是源于一个海洋天然产物叫做Halichondrin B，大家可以看到右上角非常复杂的一个结构，这个化合物实际上最早是从新西兰的海域中所发现的一个海绵，一个软体动物里边分离出来的，后边科学家发现这个化合物具有很好的抗肿瘤的活些。

新药研发中遇到的问题

那这个化合物的一个问题是什么？他实际上是从海洋生物里边分离出来，因为这个海绵在全世界产量是非常非常少的，所以当时从自然界中只能分离出可能十几二十毫克的化合物，很难满足后期的基础研究工作，更不用提创新药物的研发了。所以合成化学家必须出来去解决所谓的生产问题。

美国哈佛大学的Kishi教授课题组，通过对天然产物全合成的空间，他们完成了天然产物首次合成，全合成。但是后来也发现，这个天然产物，由于全合成的路线也很长，也很难实现后边的药物的制备，而且更重要的是这个天然产物本身他存在很多的不稳定性的特点，所以它也很难成为一个药物。在合成的基础之上，Kishi教授课题组又对这个天然产物进行了大量的结构修饰改造，而且这些结构修饰改造是只能够通过合成化学来实现，你很难直接对天然产物本身进行改造。进一步他们的发现，如果只保留这个化合物右边这个蓝色的片段，而左边这个非常复杂红色片段去掉，基本上对这个活性也没有什么影响，甚至可以更好的提高他的抗肿瘤的效果。后面他们进一步的把这个药物，E7389作为一个侯选药物推向了临床，最终被批准上市作为治疗转移性乳腺癌目前的首选药物。

现在更有意思的是，对于药物分子目前的工业化的制备，也是完全通过纯粹的化学合成来完成的，大家可以看到是需要有62步的复杂的化学合成，但是合成化学家也是非常具有创造力的，而且通过62步的高效的制备，最终我们实现了化合物工业化的生产。所以这个实际上是一个非常生动的例子，告诉大家就是在经典的药物研发过程中，合成化学起到一个非常重要的核心的推动作用。

化学的半合成

除了我们对这些药物分子实现全合成以外，还有很多合成化学可以参与的，比如说半合成，我们可以通过从生物发酵获得的原料出发，对它进行相应的修饰，那我们就可以进一步的去提高，从自然界中分离出来的药物分子的活性，比如像很多抗生素的开发，都是通过半合成，像亚胺培南（β-内酰胺类）抗生素就是通过化学的半合成来实现的。

案例---紫杉醇

还有一个非常生动的例子，就是我最早给大家介绍的紫杉醇，目前紫杉醇的工业化生产也是通过化学的半合成，他从自然界中可以分离到10-去乙酰基baccatin III（10-deacetylbaccatin III），然后再通过接近十步的化学转化，就可以实现最后的紫杉醇的制备，这也是目前工业化生产这么一个过程。

当分子生物学蓬勃发展以来，我们现在创新药物的研发又有一个新的策略，就是基于一个靶点导向的创新药物的发现。这里边实际上是早期的生物学家扮演着很重要的角色，首先通过生物学的发现，你可以找到一个药物靶点，再通过大规模的筛选化合物，就可以获得对药物靶点这么一个调控的分子。同样合成化学也扮演着一个很重要的角色，只有通过合成化学，才能够对这些化合物进行结构优化改造，获得构效关系，最终能够推进这个药物的研发。

有一个很经典的流程就是你有一个生物学的靶点，通过筛选这些化合物，包括这些化合物库的构建，实际上也是通过合成化学来实现的。有了先导化合物之后，我们就通过合成化学，利用药物化学的手段，去进一步的对它优化，一旦有了这个优选的药物分子，我们还需要通过工业化所谓的process chemistry对这个化合物进行大量的制备，今后才能够把他推向人体临床实验。

化学生物学

所以合成化学实际上在制药工业界扮演着非常重要的角色，同样合成化学也可以帮助人类去进一步的理解生命的过程，所以这也就孕育着合成化学与生命科学的一个交叉的新兴的研究领域，叫做化学生物学。其实很多早期的化学生物学家都是合成化学家，比如说像哈佛大学的Stuart Schreiber教授，他最早实际上是做天然产物全合成出身，后边他通过对于天然产物的合成，以及后边对他进行探针化，利用这些天然产物外援性的小分子探针去研究生命体系，他揭示了很多新的生物靶点和新的生物作用机制。

同样有很多合成化学家，也利用所开发出来的新的合成方法和技术来推动生命科学的发展，比如说像Peter Schultz教授通过去合成非天然氨基酸，通过非天然氨基酸的定点插入技术，解决了很多实际的生命科学领域的问题。像近期Carolyn Bertozzi教授，他们开发出了基于这些有机合成的生物正交反应，并且可以用它进行生物大分子的载体标记。

举两个实例，从合成化学出发，我们去进一步帮助我们理解生命过程，去发现新的生物机制。比如说最经典的，Stuart Schreiber教授，他们在九十年代初八十年代末所做出的一个非常重要的工作，用天然产物FK506，当时他们在全合成的基础之上，对这个化合物进行了相应的改造，制备出了分子探针，进一步的用他揭示出和小分子所结合的靶点蛋白，叫做FK506这个结合蛋白。后边他们又做了很多非常重要的生物机制的研究，证明这个蛋白对于这个生命体的生命过程是具有非常重要的调控作用。

另外一个类似的工作是他们在1996年发表在Science文章上的，当时他们也是利用一个具有抗肿瘤活性的天然产物，叫做trapoxin他们实现了这个化合物的合成，而且进一步的把这个天然产物探针化，通过靶点垂钓实验，发现这个天然产物的生物靶点实际上叫做组蛋白去乙酰化酶，这个酶实际上是在我们细胞的有丝分裂过程中起到一个非常重要的调控作用。基于这个重要的生物学发现，后边有很多的生物学家也进行了相应的功能的研究，而且这个工作不光是发现了一个天然产物的靶点蛋白，进一步开拓了一个新兴的生命科学的研究领域，大家现在可能都非常熟悉的，表观遗传学的研究领域。而且有证明这个组蛋白去乙酰化酶实际上在肿瘤增殖过程中，起到一个非常关键的调控作用，所以后边他们也开发出了相应的小分子抑制剂，并且已经证明作为一个有效的抗肿瘤药物，目前已经在临床上被广泛的使用了。

所以这些相应的工作，深刻的揭示出，合成化学实际上不光是可以帮助我们去理解生命过程，而且可以帮助我们在此基础之上，进一步开发出有效的创新药物，帮助我们去克服很多的人类重大疾病。

03 合成化学遇到的瓶颈及面临的挑战

合成化学经过近两百年的发展，目前可能大家认为合成化学已经成为一个非常成熟的学科，可能不太会有更进一步的发展。或者甚至有人认为，合成化学目前也存在着很多巨大的瓶颈和挑战，比如说我们如何能够实现高效精准的合成，在这里边涉及到很多的选择性的问题，比如说Chemoselectivity、Regioselectivity、Diastereoselectivity、Enantioselectivity等等。还有一个很重要，又是合成化学的效率，是不是能够真正保证我们实现这些目标分子的有效工业化，能不能降低他的生产成本，特别是还要降低它对于环境的污染。实际上我们合成化学家也要面临很多的挑战，而且我们也需要深入思考今后的合成化学将要朝什么样的方向去发展，特别是如何能够把合成化学变成更为绿色的化学。

举例说明合成化学所面临的挑战---紫杉醇

那我给大家举一个非常代表性的例子，还是回到我刚才给大家介绍的紫杉醇这个故事。虽然紫杉醇目前的工业化的生产是通过半合成来实现的，但是在我们合成化学领域一直存在一个我们所谓的叫做The Taxol Problem，叫紫杉醇的难题。为什么呢？这个分子实际上是自然界产生的一个非常复杂的二萜分子，他具有很好的抗肿瘤的活性。但是这个分子原始的分离是需要通过红豆杉的树皮里边分离出来。后边大家发现你不能去砍那么多的树，去分离这个化合物，发现红豆杉的叶子可以分离出这个化合物的一个前体，叫做10-去乙酰基baccatin III，然后通过11步的化学的转化的就可以把叶子里边分离出来，最终合成出上市的药物，紫杉醇。这也是目前至少部分解决了他工业生产的问题。

但如果从一个合成化学家出发来看，其实这个工作也不是一个最具高效的一个工作，因为毕竟你还是每年要从树里边大量的分离出前体，再进一步的通过合成。如果我们能够实现完全的人工合成，那也可能能够进一步的降低成本，提高生产效率。但是很遗憾，我们目前是没办法实现这个过程。就算目前最简短的全合成的路线，也需要将近37步，总的收率也只有0.44%，远远无法满足他工业化生产的问题。

为什么会造成这么一个所谓的紫杉醇的难题？因为对于我们合成化学，特别是在人工合成的过程中，我们会遇到很多效率的问题，而且我们很多人工合成的策略都是一个线性的策略，从一个最原始的最简单的原料S1出发，我通过一步步的化学转化，最终拿到TM（target molecule）。在这个过程中你可以设想，如果是一个四十步的合成，每一步合成你的产率如果只有50%的话，那你最终四十步的合成之后，你的产率是非常非常低的。所以这个远远的无法满足实际生产的需求，这也是为什么我们会在合成化学里边，特别是这种复杂分子多步合成的过程中，我们会面临一个很巨大的挑战，会出现像紫杉醇的难题。所以合成化学今后也需要和其他的科学进行交叉融合，特别是和生命科学研究领域的生物合成，要进行相应的互补。

化学合成与生物合成

目前我们合成化学家所采取的一个策略是从一个简单的原料出发，通过55步的合成，最终拿到紫杉醇。但在自然界，生物是怎么来合成这个紫杉醇的？它实际上是用一系列的酶，用非常精巧的策略。首先它构造出这么一个线性的前体，通过几个酶就可以把这个线性的前体变成一个非常复杂的多环结构，再通过一系列的后期像P450这些氧化酶，进行后期的氧化修饰，最终就可以实现复杂分子的制备。所以这也是在这个复杂分子的合成过程中，生物合成有很大的优势，特别是很多酶促反应是非常高效精准而且可以不需要任何的保护基团，可以在一个体系内就可以实现复杂分子的构建。

合成化学对于人类社会的发展具有非常重要的作用，推进作用，但是目前合成化学也存在很多瓶颈和挑战。所以在2012年，当时Nature就有这么一个评述性的文章，它请了两个非常著名的科学家，一个是合成化学领域非常有名的科学家Phil S.Baran教授以及合成生物学领域的Jay D.Keasling教授，他们共同的讨论合成化学和合成生物学的不同以及相应的哪一个孰优孰劣，以及如何能够把这两个学科整合在一起。所以传统上认为相对简单的一些小分子，其实可以更有效的通过合成化学来制备。但是像很多复杂的分子，比如说像紫杉醇这类的天然产物分子，可能合成生物学有更大的优势。

但是合成化学还有他的独特性，他不光可以创造自然界中存在的物质，他还可以改造自然，可以创造出很多非自然性的这些物质。所以很多的合成生物学的工作，相对来讲可能是有一定的局限性。

总之这两个领域，各有各自的特点，可能今后如果能够取长补短协同创新，今后可能会对整个这些复杂分子这些功能分子的高效精准制备具有更好的推动作用。

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