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刘昌孝院士:借现代科学之力打开中药“黑箱”

来源:中国中医药报      2022-03-07
导读:中医药传承数千载靠的是疗效,一剂中药方往往包含十几味甚至几十味中药材,到底是哪种成分起作用?它们怎样发挥治疗效果?……由于这些问题不容易回答,所以中药的作用机制常常被称为“黑箱”,从而难获国际医学界认可,中药国际化之路也困难重重。我国药代动力学的学科开拓者和带头人之一刘昌孝院士,结合多年科研实践经验,对科学阐释中药疗效的方法路径、中药国际化等问题进行了回应。
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刘昌孝院士


问:一直以来,说明白、讲清楚中药疗效的难点在哪儿?


刘昌孝:中药疗效之所以难解读,就是因为太复杂!一个化学药只是一个单体,可通过单靶点起到某种明确的治疗效果,而中药却是一个非常复杂的系统,一味中药本身就是包含了几十种甚至上百种成分的复杂物质,临床常用的中药复方往往囊括十几味甚至几十味中药,在煎煮过程中,各种成分相互作用,又会产生新的复合物、络合物等。一服中药汤剂进入人体后,会进行非常复杂的代谢过程,并多靶点地作用于人体。解读这个过程比解读化学药疗效要艰难很多倍。


中药的复杂性不仅体现在成分上,更体现在理论上。离开了中医理论,中药就失去了灵魂,中医理论主张遣药组方,“君臣佐使”是基本理论,每一味中药“四气五味”“升降浮沉”等属性是构成功效作用的物质基础。在中医理论的指导下,方剂中的每一味中药都处于变化之中,它们在不同配伍中扮演着不同角色、发挥着不同作用。比如芍药在数以百计的处方中应用,它作君药时的起效机制与作臣药时完全不同,研究芍药的功效,不仅要研究它的主要起效成分,还要关注它在不同方剂中所处的不同地位。不过中药方的复杂性也正是其魅力所在,正是因为遣药组方可千变万化,中医治病才能实现个性化诊疗。


解读清楚中药疗效还必须研究病症、证候等基本概念,因为中药方是针对某种疾病、某个证候开的,所以研究“证—方”“病—方”对应关系是必不可少的环节,解读中医药理论内涵也成了研究中药疗效的重要内容。这正是说明白、讲清楚中药疗效的又一大难点,因为没有现成的技术方法支持这样的研究。


为何没有现成的技术方法?本质上是因为中西医源自不同的文化土壤,属于不同的科研范式。传统中医药自身的研究方法无法把中药疗效说得让现代人都明白,而现代科学技术不是为中药研究量身定制的。怎样借他山之石以攻玉、用好现代科学这一“工具”,是一个很大的难题。


早在1987年,我就开始思考这些问题。当时,我提出基于临床治疗学和药理学的转化研究思路来开发中药宝库、研究中药新药,实际上就是在摸索怎样用好“工具”。本世纪初,为研究中药如何整体调节人体状态,我引入了源自系统生物学理论的代谢组学技术,并曾在香山科学会议上介绍这个观点,受到了很多肯定。后来,我又提出了中药代谢标志物和中药质量标志物等概念和理论,不断结合代谢药代动力学、药效动力学、网络药理学等新技术来研究中药。


到今天,我们天津药物研究院研究团队研发的41个中药新药(其中39个是国内首创品种、33个是国内独家品种)全部实现产业转化,这都是为说明白、讲清楚复杂深邃的中药疗效而作出的努力。


问:在科研实践中,将中药疗效机制说明白、讲清楚的关键之处是什么?

 

刘昌孝:第一个关键点,是要遵循中医药理论,这是重中之重。运用好现代科学这一“工具”并不是照搬西医药的研究体系。西医药研究遵循的是从宏观到微观的还原论思维,最终关注的是细胞、分子的问题,而中医药研究是从临床中来到临床中去,着眼于人体整体功能,二者的思维方式有本质不同,所以对于现代科学研究体系,只能借鉴,不能套用。


研究中药要始终有整体观,即使借助现代科技手段去解构、分析,最终还是要回到整体。比如用代谢组学研究中药,虽然是借助现代分析手段去明晰代谢路径,但科研成果最终展现的是物质在人体内的整体代谢过程,观察的是一种药能不能把人体从疾病态转化为健康态。


实际上,我主张在守住中医药内核的前提下引入现代科技手段,打造符合中医药自身规律的科研新概念、新方法体系。


比如我提出的新概念——中药质量标志物包括“指纹成分—工艺过程可重现性”“生物学—有效性、安全性”“中药功效—作用机制关联性”“质量物质可测性”“质量标准稳定性”五要素,既体现出有效性、安全性的关联关系等现代药理学内涵,又体现出中药成分的专属性、差异性特征,特别是基于“方—证”对应的配伍环境,体现针对疾病的中药有效性表达方式及其物质基础的客观实质。


新研究体系——“物质—药代—药效”体系是以成分体内暴露及其动力学行为为纽带和关键环节,并关联中药化学物质组及其生物效应表达的复杂关联关系,构建中药创新研发的理论、模式和关键技术。中药的传统功效、“四气五味”的复杂特性和中药方剂“君臣佐使”的配伍规律都能通过该体系而清晰地阐释出来。这些新概念、新方法体系包含了中医药内核和现代科技手段两个重要因素。


说明白、讲清楚中药疗效的第二个关键点,是要把现代科学方法进行有效整合。本世纪初,我将代谢组学用于中药作用机制研究,是很“赶时髦”的。后来,代谢药代动力学、药效动力学、网络药理学等新技术兴起时,我又一次次地“赶时髦”,只要对研究有帮助的科学技术都可以被纳入进来。目前,广泛运用于中药研究的“物质-药代-药效”体系仍然非常开放,很多学科的新技术不断被吸纳、被跨界整合用来研究中药,成为说明白、讲清楚中药疗效的有力工具。


说明白、讲清楚中药疗效的第三个关键点,是以临床需求为导向研究中药。阐明中药疗效的目的是指导临床、造福社会,所以科研必须紧紧围绕临床,才能阐明中药疗效的价值。


围绕临床需要,我们从以下三个方面下了大功夫:一是建立以“物质-药代-功效”为核心的中药创新研发系统创新模式和关键技术;二是建立涵盖新药的“成药性研究-临床前研究-临床评价-产业化转化”关键技术;三是依靠现代技术和方法实现集成创新。在这种科研思路的指导下,很多中药新药产生了巨大的社会效益。


疏风解毒胶囊就是一个实例。自2013年起,天津药物研究院科研团队开始对疏风解毒胶囊进行系统的二次开发研究,以临床实践为导向,阐明其药效物质基础和作用机制,并挖掘出其核心疗效价值。后来,疏风解毒胶囊被列为国家卫生健康委12项重大疾病的推荐用药,进入2017年国家医保目录甲类品种,入选《中药大品种科技竞争力报告(2017版)》,其提升后的产品质量标准被《中国药典》2020年版收载。


问:说明白、讲清楚中药疗效能否打通中医与世界医药学界的话语,解决中药国际化的难题?


刘昌孝:多年来,中药走向世界举步维艰,其根本原因是文化差异,“湿病”“寒证”“四气五味”“君臣佐使”等具备中华传统文化特质的中医概念,无法被国际科学界以及海外民众所理解和接受。


要冲破文化壁垒,科技赋能是一条重要路径。首先,只有通过科学语言讲清楚中药进入人体后,怎样被吸收、怎样被代谢、怎样发挥作用等过程,中药的价值才能被世界读懂。其次,通过科技赋能,可保证中药疗效更稳定、更经得起考验。


比如,痹祺胶囊治疗风湿病效果显著,但其中含有的马钱子有大毒,怎样配比才能减轻毒性、增强疗效?经“物质-药代-药效”体系研究,探索出该药的主要起效物质及毒性物质代谢规律,确定了减毒增效的最佳配比方案。基于这项研究,痹祺胶囊的质量标准规范得以确立,马钱子的标准用量用法也得以明确,这些内容均被2015和2020版《中国药典》采用,由此,痹祺胶囊拥有了更稳定的疗效。在天津药物研究院科研团队自主研发的中药新药中,共有39项标准被《中国药典》等医药标准指南收载,这些标准的确立都是以实实在在的科研证据为前提的。


国内的中药质量标准确立起来,还要在国际上争取话语权。国际上很多声音把中药和植物药混为一谈,其实不对。因为中药是多药多成分的复杂体系,是在药性理论和配伍理论指导下的中药复方制剂,与国外的植物药完全不是一回事。我在2017年的中美科学家高端圆桌论坛上曾说过,研究中药必须遵循中医药规律,而制定中药的国际质量标准,中国必须有话语权。怎么才能有话语权?科研手段必须过硬,把中药疗效说明白、讲清楚,这才能为中药走向世界打通道路。


目前,中药国际化也取得了一些成果。近期,疏风解毒胶囊在德国抗疫中被广泛使用;桂枝茯苓胶囊、血脂康等已完成美国食品药品监督管理局Ⅱ期临床试验;复方丹参滴丸成为全球首例完成美国食品药品监督管理局Ⅲ期临床试验的复方中药制剂。


我认为,要解决中药国际化的难题,就是要借助现代科学的力量,当然也不能忽视中医药自身规律和中医理论的精华。在这些方面,需要做的工作还有很多,比如研究方法还需不断完善,中医药理论内涵还要不断深挖等。未来,需要大家一起努力,相信随着中药研究方法体系的日益成熟和中药研究高质量证据的逐渐积累,中药走向世界的路会越来越宽。


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