（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）烯丙基胺是一种具有重要合成意义且用途广泛的砌块，可合成多种生物活性化合物。其中，热力学不稳定的Z-烯丙基胺是一些生物活性分子的关键结构单元，如Rhizocticin A、Plumbemycin A以及Pim-1/2等（Scheme 1a）。在过去几十年中，化学家们已开发了多种合成烯丙基胺的方法，但通常依赖于烯丙基化试剂和氮亲核试剂的交叉偶联。过渡金属催化的烯丙基胺化反应，可将烯丙基化底物转化为π-烯丙基金属配合物以构建C-N键，并实现相应的区域和立体选择性控制，从而更受关注。最近，过渡金属催化α-烯烃的烯丙基C-H胺化反应已取得重要进展，成为合成烯丙基胺的重要方法（Scheme 1b），其中通过吸电子基修饰的氮亲核试剂对于C-N键的形成至关重要。例如，White和刘国生课题组分别报道了钯催化磺酰胺亲核试剂与α-烯烃的直链选择性烯丙基C-H胺化反应。随后，Rovis、Glorius和Blakey课题组通过Ir-或Rh-催化α-烯烃和二噁唑酮的偶联，发展了支链选择性的烯丙基C-H胺化反应。然而，烯丙基C-H键和胺类化合物之间的立体和区域选择性直接胺化反应，却较少有相关的报道。实现该类反应的难点是胺具有Lewis碱性，可以与配体或底物和金属催化剂竞争配位，从而导致金属催化剂中毒和失活（Scheme 1c）。另外，胺对醌的亲核加成反应会消耗一些胺亲核试剂和醌类氧化剂。最近，White课题组通过添加Lewis酸与胺亲核试剂形成配合物，弱化胺的亲核活性，从而有效地抑制了上述副反应和催化剂毒化，实现了烯丙基碳氢的胺化反应。基于前期关于钯催化烯丙基C-H官能团化反应的研究进展（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2841; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16032; Angew. Chem. 2017, 129, 16248.），作者认为弱碱性胺（如芳香胺）可能与钯催化剂形成较弱的配位相互作用，不会导致催化剂中毒和失活，也难以与醌基氧化剂反应。此外，芳香胺与π-烯丙基钯中间体抗衡离子之间的氢键相互作用，可以促使反应通过内球过渡态（TS-1）发生，生成支链选择性的烯丙基胺。近日，中科大龚流柱课题组报道了钯催化的1,4-二烯与胺类化合物的烯丙基C-H胺化反应，获得了一系列热力学不稳定的Z-烯丙基胺。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以1,4-二烯1a与苯胺2a作为模型底物，进行了反应条件的筛选（Table 1）。当以Pd2(dba)3作为催化剂，L1作为配体，2,5-DTBQ（2,5-二叔丁基-1,4-苯醌）作为氧化剂，在THF溶剂中25 oC反应20 h时，可以99%的收率，b/l > 20:1和Z/E > 20:1的区域和顺反选择性得到产物3a。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在获得最佳反应条件后，作者对芳香胺底物2的范围进行了扩展（Scheme 2）。一系列不同电性的取代苯胺，均可与1a顺利反应，获得相应的产物3b-3m，收率为80-99%。杂芳基胺也发生反应，获得相应的产物3n-3o，收率为90%。此外，环状二级芳香胺也是很好的亲核试剂，获得相应的产物3p-3q，收率为66-98%。然而，对于非环状二级芳香胺，反应的Z/E-和区域选择性均较差，如3r。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）随后作者对1,4-二烯底物1的范围进行了扩展（Scheme 3）。当底物1中的R1为不同电性的取代芳基时，均可与苯胺2a顺利反应，获得相应的产物3s-3v，收率为62-75%。烷基取代的1,4-戊二烯也是合适的底物，获得相应的产物3w-3x，收率为41-65%。另外，含有苯酚醚、羧酸酯以及酰胺基等官能团的底物均能顺利发生烯丙基碳氢的胺化反应，得到相应的产物3y-3af，收率为42-98%。此外，(E)-(2-甲基戊基-1,4-二烯-1-基)苯以及(E)-(3-甲基戊基-1,4-二烯-1-基)苯也能参与反应，获得相应的产物3ag-3ah，收率为73-95%。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）1,4-二烯和脂环胺也能发生烯丙基碳氢胺化反应，但优先形成直链选择性的产物（Scheme 4）。例如，以脂环胺2s-2u和1a为底物，可获得相应的烯丙基胺产物5a-5c，收率为51-75%，l/b为7:1->20:1，E/Z为3:1。然而，非环状二级脂肪胺亲核试剂（2v和2w）未能发生反应。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）当使用手性亚膦酰胺配体时，1a和2c发生不对称烯丙基C-H胺化反应，但只得到中等对映选择性的手性产物3c（Scheme 5）。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 6）。1a和2c的克级规模反应能够以95%收率得到产物3c，b/l > 20:1，Z/E > 20:1。3c可以进一步转化，例如，与(E)-3-(氯甲酰基)丙烯酸乙酯6反应生成化合物7，收率为94%。7可在180oC发生立体专一性的Diels-Alder反应，以74%的收率得到双环化合物8，dr > 20:1。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者提出了可能的反应机理（Scheme 7）。首先，Pd催化剂、1,4-二烯1与2,5-DTBQ经协同质子和双电子转移过程断裂烯丙基C-H键，生成π-烯丙基钯中间体I。其中，酚氧离子（aryloxide counterion）与芳香胺之间的氢键相互作用使胺亲核试剂经内球过渡态II和III与π-烯丙基钯发生SN2’-型反应。由于s-trans和s-cis二烯基构象（II与III）之间很容易通过单键旋转相互转化，且过渡态III能量上更为有利，因此获得支链-和Z-选择性产物3。π-烯丙基钯中间体I与脂环胺之间的相互作用，可能促进了烯丙基钯的η3至η1的异构化，经过渡态IV发生[3,3']-还原消除，得到C3-支链选择性烯丙基胺4。此外，胺可经外球过渡态V与π-烯丙基钯发生烯丙基取代反应，形成直链选择性产物5。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）中科大龚流柱/汪普生团队发展了一类钯催化的1,4-二烯与胺类化合物的烯丙基C-H胺化反应，获得了一系列热力学不稳定的Z-烯丙基胺。通过对N-杂环衍生物的快速构建，进一步证明了反应的实用性。值得注意的是，碱性较强的脂环胺在无需要任何Lewis酸添加剂的条件下，也能够顺利地参与该反应，但优先生成直链选择性的烯丙基胺。此外，使用手性磷酰胺配体，可获得光学活性的烯丙基胺。
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