（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年来，炔烃的C-H官能团化反应已成为构建环状骨架的一种有效的途径。2013年，栾新军课题组（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17306.）报道了一种炔烃与邻芳基苯酚的环化反应，合成了相应的螺环化产物（Scheme 1a）。沿着这条路线，使用游离胺（-NH₂）作为DG一直是一个紧迫的挑战，并且仍然是当代的焦点领域。2013年，Miura课题组（Org. Lett. 2013, 15, 3990.）报道了联苯胺的C-H烯基化反应，涉及Ru-催化游离-NH₂导向的C-H键活化的过程。2015年，栾新军课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15385.）报道了一种钯催化联苯胺的氧化环化反应（Scheme 1b）。最近，Reddy课题组集中于炔丙醇（PAs）的C-H官能团化反应的研究，这是因为羟基与过渡金属催化剂的配位可使反应具有优异的区域和化学选择性（Scheme 1c）。通常，PAs作为两个碳单位的合成子可进行形式[4+2]环化反应，而在一些脱水偶联反应中，它们也可作为一个碳单位的合成子。此外，化学家们还报道了几例利用羟基的氧实现了相应的[3+3]环化反应。近日，印度化学技术研究所Maddi Sridhar Reddy课题组报道了一种Pd-催化双重C-H官能团化反应，涉及PAs中C≡C氧化断裂的过程（Scheme 1d）。值得注意的是，这是PAs首次用作非对称双重C-H官能团化反应中双官能团化试剂。此外，通过进一步条件的优化，还可实现联苯胺的双重氧化环化反应，合成了一系列稠合的氧杂环丁烷衍生物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以联苯胺1a与炔丙醇2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Pd(OAc)₂作为催化剂，Cu(OAc)₂·H₂O作为氧化剂，H₂O作为添加剂，在DMSO溶剂中100 ^oC反应，可以70%的收率得到双重C-H官能团化产物3aa。此外，当以Pd(OAc)₂作为催化剂，Cu(OAc)₂作为氧化剂，4 Å分子筛作为添加剂，在DMF溶剂中100 ^oC反应，可以60%的收率得到双重氧化环化产物5a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对炔丙醇2的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。研究表明，当炔丙醇底物2的末端含有一系列不同电性取代的芳基与萘基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ab-3ao，收率为54-68%。

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紧接着，作者对联苯胺1的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。研究表明，当底物1中的R¹为-Me、-^tBu、-Ph、-OMe、-Cl、-CN时，均可顺利反应，获得相应的产物3ba-3ga，收率为58-65%。由于空间位阻的原因，含有亚甲二氧基取代的底物1h，获得区域异构体的混合物3ha和3h'a（比例为3:1），收率为47%。当底物1中的R²为-Me、-ⁱPr、-F时，也与体系兼容，获得相应的产物3ia-3ma，收率为53-65%。

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随后，作者继续对炔丙醇2的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。研究表明，当底物2中得R¹与R²为不同的烷基与芳基取代时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ap-3av，收率为49-70%。当底物2中得R¹与R²为相连的环状烷基链时，也与体系兼容，获得相应的产物3aw-3az²，收率为50-63%。

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同时，该策略还可用于一些结构复杂天然产物的后期衍生化，获得相应的产物4a-4d，收率为47-60%（Scheme 5）。

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此外，在标准条件下（standard conditions B），一系列不同取代的联苯胺1与炔丙醇2，均可顺利发生双重氧化环化反应，获得相应的稠合氧杂环丁烷衍生物5a-5l，收率为37-60%（Scheme 6）。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验研究（Scheme 7）。首先，1a、2a和2z³之间的实验，仅生成3aa和3az³，未获得交叉产物，从而表明键的断裂发生在切断部分，在整个反应过程中与基本分子保持完整（Scheme 7a）。不含游离羟基的炔烃，未能生成所需产物，从而表明羟基螯合在区域选择性环化以及中间体向所需产物的分布中的重要性。当使用受保护的联苯胺1a’与2a反应时，反应仅获得环化产物6，从而表明游离胺对于转化是必需的（Scheme 7b）。羟基炔酸酯7与1a反应，可获得环化内酯化产物8，8未能与水进一步反应，从而表明了游离羟基的作用（Scheme 7c）。其次，通过乙酸钯与1a的化学计量实验表明，反应是通过胺辅助钯的C-H插入而开始的（Scheme 7d）。通过氘代实验表明，产物中的氧来源于水中的氧（Scheme 7e）。通过KIE实验表明，初始C-H键的断裂可能参与了决速步骤（Scheme 7f-7g）。此外，通过竞争性实验表明，富电子炔烃更容易进行所需的配位和碳金属化（Scheme 7h-7i）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 8）。首先，1与Pd(OAc)₂经胺辅助的C-H键的活化，可生成钯环中间体9。在金属和羟基之间的配位帮助下，炔烃可进行区域选择性插入，生成中间体A。中间体A经还原性消除后，可生成中间体B。其次，在配位的帮助下，活化烯烃B可选择性地进行亲核进攻H₂O，生成中间体C。中间体C经C-C键断裂，可生成关键的金属卡宾D，其立即插入另一个C-H键后生成中间体E。中间体E经还原消除以及氧化后，可获得目标产物3。此外，在体系无水的情况下，炔丙基羟基进攻活化的烯烃生成氧杂环丁烷环（B至F），其中钯通过β-H氢消除后，获得目标产物5。

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最后，作者进行一些下游转化，进一步表明了反应的实用性（Scheme 9）。3aa经还原后，可以78%的收率得到5,6-二氢菲啶10。5j经还原后，可以85%的收率得到具有三个连续手性中心的氧杂环丁烷产物11，为单一的非对映体。

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