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芳烃的区域选择性C-H活化是获得重要官能团化骨架的最重要手段之一。此类官能团化策略通常分为导向官能团化过程和非导向官能团化过程。近年来，利用底物上的Lewis碱性基团的螯合控制来实现邻位C-H活化已经在得到了广泛的探索（Scheme 1，path A）。另外，远端间位和对位的C-H活化可以通过使用瞬态导向基（Scheme 1，path B）或类似地在邻位引入无痕导向基，并在间位官能团化后将其移除来实现。其中，U型（间位，path C）和D型（对位）模型可以为大环环烷类过渡态提供空间。尽管此领域目前已经取得了重大进展，但这些C-H策略仍存在固有的局限性，如反应需要过渡金属通过共价连接到导向基团的特定结构单元上。

此外，还需要额外的步骤将导向基团转换为简单的有机官能团。相反，非导向官能团化策略可以直接实现简单芳烃的官能团化，但是其通常具有区域选择性问题。而利用催化剂配体与底物之间弱的非共价相互作用可以解决这一问题。2017年，余金权课题组报道了具有两个不同金属反应位点的双功能模型。一个金属通过配位螯合并定位杂环底物，使另一个金属可以选择性地参与C-H活化和烯基化过程（Scheme 1，path D）。受到铱催化的硼化反应所展示的非共价相互作用的启发（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12759），最近，德国明斯特大学Manuel van Gemmeren与西班牙加泰罗尼亚化学研究所Feliu Maseras联合发展了钯催化的电荷调控间位C-H活化反应策略，高区域选择性的实现了间位烯基化产物的合成。

（图片来源：Chem）

鉴于Fujiwara-Moritani反应（氧化Heck偶联）在非导向C-H活化中的重要作用，作者选择此转化作为模板反应进行探索。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a（0.1 mmol），2a（1.5 equiv），Pd(OAc)2（10 mol%），Ac-Gly-OH（110 mol%），AgOAc（5.0 equiv），HFIP（1.7 mL）作溶剂，110 oC下反应18小时可以以65%的产率得到产物3a（m:p = 6:1）。随后，作者将产物3a在Pd/C存在下氢化，可以以61%的产率得到氢化产物3a-hydro。

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Scheme 2）。实验结果表明，不同取代的芳烃均可实现转化，以18-87%的产率和间位选择性实现了产物3b-3x的合成。一系列取代基如甲氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基等均可兼容。此外，一系列不同取代的丙烯酸酯亦可顺利参与反应，以良好的产率专一的得到间位产物3y-3ad。含有磷酸酯、酮、酰胺的活化烯烃均可参与反应，以47-70%的产率得到相应的间位产物3ae-3ah。此外，α-取代的丙烯酸酯、β-取代的丙烯酸酯、α, β-二取代的丙烯酸酯均可作为底物实现转化，以30-61%的产率得到相应的间位产物3ai-3ap。值得注意的是，当此转化放大至3.0 mmol规模时，可以以类似的产率得到产物，证明了此转化的实用性。

（图片来源：Chem）

接下来，作者通过实验探索了此方法与已报道的方法之间的互补性（Scheme 3A）。利用5作为起始原料，通过溴化、Heck偶联和成盐过程可以以3步，85%的总产率实现对位官能团化产物3a-para的合成。而使用施章杰课题组发展的策略，利用二甲氨基作为导向基，可以以3步76%的总产率实现邻位官能团化产物3a-ortho的合成。而当利用作者发展的方法，可以以65%的产率实现间位官能团化产物3a-meta的合成（m:p = 6:1）。重要的是，得到的铵盐产物可以作为有用的合成中间体转化为相应的二芳基甲烷6a。并且得到的产物可以与Phipps课题组报道的Pd-催化sp3-sp2交叉偶联法得到的产物在取代基上互补。

接着，作者希望探索此策略对苯胺型底物的适用性，并以N,N-二甲基苯胺7作为起始原料进行了类似的互补研究（Scheme 3B）。利用Bickelhaupt, Fernandez-Ibanez等人联合发展的对位烯基化反应成功构建了8-para（81%）。基于导向基策略，通过相应的氮氧化物形成可以以80%的产率实现其邻位异构体8-ortho的合成。而利用此策略，使用商业可得的铵盐9即可以52%的产率得到间位烯基化产物10。随后10可以不经过分离直接脱保护得到8-meta（两步42%产率，m:p = 6:1）。值得注意的是，Scheme 3中所展示的例子表明，电荷控制的C-H活化可以用来克服传统的选择性模式，从而获得其它的区域异构体。最后，为了进一步证明所得到产物的合成多样性，作者使用产物3t通过亲核取代以51%的产率得到了硫醚11（Scheme 3C）。

（图片来源：Chem）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列机理探索实验（Scheme 4）。首先，控制实验表明体系中没有配体Ac-Gly-OH（L1）时反应是不发生的。且随着配体L1的加入量的增加，间位产物的产率有所提高（Scheme 4B）。随后，作者通过对阳离子的立体位阻进行调控，得出立体位阻的增加并不利于间位选择性（Scheme 4C）。接下来，作者将阳离子基团其换成类似立体位阻的tBu和类似电性的CF3时，均展现出了完全不同的区域选择性，由此证明了阳离子基团在间位C-H活化过程中的必要性（Scheme 4D）。

为了探索AgOAc的作用，作者进行了化学计量实验（Scheme 4E）。当体系中不加AgOAc时，反应观察到了完全不同的选择性。而当加入不同量（1.1 equiv 或2.0 equiv）的AgOAc时，虽然产率较低，但其展现出了与催化反应相同的选择性。作者认为银盐可以与溴负离子结合产生AgBr沉淀并形成醋酸铵。而醋酸铵能与乙酰甘氨酸平衡形成氨-乙酰甘氨酸离子对。随后，作者利用预先制备的底物-乙酰甘氨酸络合物作为底物在最优条件下反应，得到了基本相同的结果（Scheme 4F）。最后，作者进行了KIE实验，平行实验和竞争实验结果均表明C-H活化过程为决速步骤（Scheme 4G）。

（图片来源：Chem）

为了进一步理解此转化的选择性，作者进行了DFT计算（Scheme 5）。通过对C-H活化过程的自由能和过渡态进行计算，作者得出电荷对所观察到的选择性起着重要作用。

（图片来源：Chem）

总结

德国明斯特大学Manuel van Gemmeren与西班牙加泰罗尼亚化学研究所Feliu Maseras联合发展了钯催化，通过电荷-电荷和电荷-偶极相互作用实现了芳烃间位的C-H烯基化反应。此转化具有广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，且产物中的带电荷部分可以发生转化从而得到不带电荷的简单芳烃。该反应的发展为芳烃的区域选择性C-H官能团化提供了新的策略和新思路。

文献详情：

Arup Mondal, Marina Dı´az-Ruiz, Fritz Deufel, Feliu Maseras*, Manuel van Gemmeren*，Charge-controlled Pd catalysis enables the meta-C–H activation and olefination of arenes, Chem, 2023, doi：10.1016/j.chempr.2022.12.019