稳定同位素如²H、¹³C和¹⁵N在化学和药物发现中有着重要的应用。通过后期同位素交换实现分子内同位素的引入，可以直接将复杂分子转化为有价值的同位素类似物，而不需要重新合成。虽然目前化学家们已经发展了将氢和碳原子转化为其丰度较小同位素的合成方法（Scheme 1A）（Scheme 1B），但将天然存在的¹⁴N一级胺转化为¹⁵N一级胺的相应方法还未有报道。最近，美国哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种利用简单的二苯甲酮亚胺作为¹⁵N源，通过后期同位素交换实现了¹⁵N一级胺的合成（Scheme 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者设想利用现有的胺活化策略来实现伯胺的同位素编辑（Scheme 2A）。α-1和α-2°胺的最新活化策略主要依赖于Katritzky吡啶盐的形成，该盐可以利用过渡金属催化或光氧化还原催化，通过单电子还原产生一级或二级碳中心自由基。而对于具有较大位阻α-3°胺来说，是不可能形成Katritzky盐的。相反，使用氧化还原活性亚胺参与的单电子氧化可以形成三级烷基自由基。作者认为此类自由基可以通过自由基-极性交叉（radical-polar crossover）机理，被¹⁵N标记的亲核试剂氧化和捕获。RPC作为一种可靠的方法，通过碳正离子中间体将亲核试剂与具有较大立体位阻的亲电试剂偶联，获得了化学家们广泛的关注。

很明显，使用氧化还原活性亚胺来实现RPC则会具有几个重大挑战：（1）光催化剂的转化和自由基的氧化需要氧化剂；（2）烷基自由基可以通过氢原子转移还原；（3）水会竞争捕获碳正离子得到水化产物或碳正离子消除形成烯烃。通过一系列条件筛选，作者发现当使用[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbbpy]PF₆ (1 mol%)，K₂S₂O₈ (1.1 equiv)，K₃PO₄ (1 equiv)，在tBuCN (0.25 M)中，分子筛存在下，456 nm LEDs照射下反应24小时为最优条件，以44-90%的产率得到相应的¹⁵N标记的α-3°胺3a-3o（Scheme 2B）。虽然反应对非环状α-3°胺、环状α-3°胺以及苄基α-3°胺均可兼容，但是对连有吸电子基的苄基α-3°胺不能兼容，仅得到自由基物种的二聚产物。

为了使α-1°和α-2°胺可以参与同位素交换，作者转向使用Katritzky盐作为氧化还原中性RPC。当使用[Ru(bpy)₃](PF₆)₂ (1 mol%)，在DCE (0.1 M)中，分子筛存在下，456 nm LEDs照射下反应6小时为最优条件，以30-88%的产率得到相应的¹⁵N标记产物4a-4e。遗憾的是，连有吸电子基的苄胺仅能以痕量的产率得到产物4f和4g，这可能是由于碳正离子中间体的形成困难所致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解决这一限制，作者寻求一种适合于非活化α-1°和α-2°胺的同位素交换方法，通过不涉及碳正离子形成的途径使中间自由基官能团化（Scheme 3）。于是，作者提出铜催化剂和Katritzky盐之间通过一个瞬时形成的电子供体-受体(EDA)络合物会发生单电子转移，使得形成所需自由基和氧化Cu(II)催化剂成为可能（Scheme 3A）。 UV-Vis研究表明，在有碱存在的情况下，铜催化剂与Katritzky盐混合会形成一种新的可吸光络合物。随后，该络合物可以进行光诱导的单电子转移，使非活化的α-二级胺进行同位素交换（Scheme 3B）。有趣的是，将含有α-1°胺的Katritzky盐 A替换为Katritzky盐B会破坏EDA络合物，并伴随反应活性的丧失（Scheme 3C,3D）。于是，作者对Katritzky盐进行重新设计，并在三苯基骨架之间安装乙烯基桥使结构固定（Katritzky盐C），从而形成新的EDA络合物，同时恢复正常的反应性和产率（Scheme 3D）。

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在实现了非活化一级胺的同位素交换后，作者对此转化中胺的底物范围进行了考察（Scheme 4）。不同官能团取代的环α-2°胺类化合物，包括六元环(5a-5d)、五元环(5e, 5f)、四元环(5g)和七元环(5i)，可以以41-87%的产率得到相应的¹⁵N标记产物。此外，非环状的α-2°胺也可以作为偶联配偶体参与反应，分别以70%和69%的产率得到5h和5j。值得注意的是，氨基酸骨架同样可以兼容(5k, 5l)，这为具有重要应用价值的¹⁵N标记氨基酸衍生物的合成提供了新的策略。

利用Pyr2则可以实现各种α-1°胺的同位素交换。一系列杂环骨架，包括呋喃(6c, 6e)、吲哚(6g)、吡唑(6h)、咪唑(6i)和噻唑(6j)均可兼容，以52-82%的产率得到相应的¹⁵N标记产物。此外，保护的赖氨酸（lysine）可以选择性的发生¹⁵N标记，以53%的产率得到产物6d。值得注意的是，在自由基-极性交叉条件下产率较低的缺电子芳烃可以在Cu催化体系中有效实现转化(61, 6m)。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，为了证明此转化的实用性，作者考察了药物分子的适用性（Scheme 5）。利用α-1°胺类骨架，如莫沙必利（Mosapride）中间体和Boc-组胺（Boc-Histamine），可以分别以50%和80%的产率得到相应的¹⁵N标记产物7b和7c。含有α-2°胺类骨架的药物衍生物，如美西律（Mexiletine）7a、达菲（Tamiflu）7e、DL-DOPA 7g、阿格列汀（Alogliptin）7h也均可兼容，以52-77%的产率得到相应的¹⁵N标记产物。此外，有α-3°胺类骨架的药物衍生物，如美梅洛特（Namenda）和苯丁胺（phentermine）同样在此同位素交换过程中具有良好的兼容性，分别以56%和71%的产率得到相应的¹⁵N标记产物7d和7f。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）