Ophiobolin 属于一类二倍半萜类天然产物，其具备独特的 5-8-5 环体系结构（图 1），展现出了诸多生物活性，涵盖抗菌、细胞毒性以及免疫抑制等特性。2019 年华中科技大学的张勇慧课题组从真菌 Bipolaris sp. TJ403-B19 里分离出了 Ophiobolin 的衍生物，即 Bipolarolides A-G。其中，(−)-Bipolarolide D被认为是从Ophiobolin骨架在生物酶催化下C6-C10成键后得到。它具有如下结构特点：其一，5/5/5/5 非线性稠环；其二，三个连续的季碳中心，且其中有两个是三环桥头；其三， A/B/C 三环构筑成的凸曲面形态；其四，全官能化的 A 环；其五，带有手性侧链。由于以上的结构特点，它在合成上极具挑战性。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

近日，厦门大学化学化工学院的陆钊洪课题组报道了该分子的首次对映选择性全合成。相关工作成果发表在了《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc）上。该合成的关键步骤包括两次高效利用富瓦烯的独特结构特点：（1）小分子不对称催化富瓦烯-[6+2]环加成构建起线性A/B/ C 三环，从而确定了整个分子的手性；（2）利用富瓦烯-Heck 环化反应构建5/5/5/5 非线性稠环。

作者以已知化合物烯醛 6（通过商业原料经 2 步制备而成）为起始原料，与环戊二烯进行加成/消除反应生成戊富烯，接着直接进行硼氢化氧化（9-BBN 和 H₂O₂），经 2 步反应以 75%的总收率获得戊富烯醇，随后作者利用 PDC 氧化，以 60%的收率得到戊富醛 4。之后，作者对关键的不对称[6+2]环加成展开了研究。在最优条件下可以高对映选择（98% ee）和收率 （77%）一锅法得到酮 3。在快速构建起线性 A/B/C 三环碳骨架之后，作者使用二碘化物 8 来进行烷基化，以高非对映异性得到烯基碘化物 9，收率为44%。碘化物 9 经过 Heck 环化/η³-烯丙基亲核捕获，以良好的收率和区域选择性获得了乙酸酯产物，该产物经水解后生成烯丙醇 10。其结构得到了脱硅化产物的单晶结构确证。

调整 A 环的氧化态可以通过氢转移反应完成。作者探索后发现使用[Rh（COD）₂]BF₄可有效实现该过程。由于三取代双键C1 = C2位于桥头有一定程度的张力而增强了其反应性，且位阻比二取代双键C4 = C5的位阻更小，所以在氢转移过程优先发生在三取代双键，以 91% 的收率得到烯酮 11，随后一锅法加入甲基溴化镁，以82%的收率产生叔醇12。PDC氧化后可以得到双酮 13。通过脱硅产物的单晶验证了13的结构。后期侧链的引入是一个挑战性的难题，由于位阻的原因，普通的偶联策略失效。采用加成/消除的策略是一种代替的方案，但由于大位阻化学环境下，C14羰基对很多亲核试剂表现出反应惰性。最后利用2-丁烯氯化镁强大的羰基加成反应性，成功在双酮13引入四碳单元得到14，同时解决了C15位手性甲基的问题。化合物 14 与碘化物 15 进行 Suzuki-Miyaura 偶联反应完成了侧链的构建。脱水消除和脱硅基保护基后，最终以13步完成了(−)-Bipolarolide D的不对称全合成。    

文章的第一作者是厦门大学2021级博士研究生孙圣领和2022级博士研究生卫棋。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委等部门的经费支持。