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JACS:光催化的串联环化反应轻松构建官能团化吲哚啉和四氢喹啉

来源:化学加原创      2024-05-24
导读:近日,德国海德堡大学(Heidelberg University)A. Stephen K. Hashmi课题组利用光介导的串联环化反应实现了广泛存在于药物和天然产物中官能团化吲哚和四氢喹啉的合成,产率高达81%。一系列简单易得的Boc保护的N-芳基烯丙基胺和高烯丙基胺衍生物均可与sp3杂化的卤代烷实现分子间串联环化反应,具有广泛的底物范围和官能团兼容性。此外,作者利用此策略通过三步合成,以64%的总收率实现了抗炎药AN669的合成,证明了其实用性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上,文章链接DOI:10.1021/jacs.4c00962。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


正文

N-杂环吲哚和吲哚啉是医药、农业化学品和天然产物中重要的结构骨架之一。其独特的生物学和药学特性使其成为抗病毒和抗炎试剂以及许多其它生物化学活性物质的重要靶标。因此,在现代化学研究中,开发合成官能团化的吲哚和吲哚类化合物的策略仍然是一个重要的研究课题。虽然在过去的几十年里,化学家们已经发展了大量的合成策略,但是具有反应条件苛刻、化学计量过氧化试剂的使用以及底物局限性等不足。最近,德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi课题组发展了光介导的串联环化反应,以高达81%的产率实现了官能团化吲哚和四氢喹啉的合成Scheme 1)。化学加——科学家创业合伙人,欢迎下载化学加APP关注。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

首先,作者使用Boc保护的N-烯丙基胺1和溴乙酸乙酯2作为模板底物对此转化进行了探索,并对反应条件进行了优化(Scheme 2)。当使用1 (1.0 equiv), 2 (4.0 equiv), [Au2(μ-dppm)2]Cl2, Na-ascorbate (0.5 equiv), Na2CO3 (3.0 equiv),在干燥脱气的MeCN (1.5 mL)中,UVA (λ = 340−400 nm)引发下室温反应18小时可以以81%的产率得到相应的环化产物3。控制反应表明在没有催化剂的情况下以及在室温和60 oC的黑暗条件下反应并不能实现转化,由此表明反应经历了光化学转化。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

在得到了最优反应条件后,作者对此转化的底物范围进行了考察(Scheme 3)。实验结果表明,一系列不同取代的烯丙基胺底物均具有良好的兼容性,以36-81%的产率得到相应的吲哚啉产物3aa-3ak。其中包括一系列不同的官能团,如氰基、三氟甲基、卤素、酯基、烷氧基等均可兼容。此外,一系列不同的卤代偶联配偶体均可顺利实现转化,以14-55%的产率得到相应的吲哚啉产物3ba-3ea。其中,更亲核的自由基导致产率急剧降低(3da3ea),这可能是由于富电子烯丙基的初始加成过程效率低所造成的。接下来,作者发现当使用高烯丙基胺作为反应物时,可以经历类似的环化过程,以42-61%的产率得到四氢喹啉产物4aa-4ad

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

由于原子转移自由基加成(ATRA)反应是此转化的主要竞争途径。因此作者进行了进一步的实验(Scheme 4a)。值得注意的是,当使用溴乙腈作为自由基源的时候,作者主要观察到了相应的ATRA产物的形成。并且在标准反应条件下,分离的ATRA产物可以很容易地转化为相应的环化产物。此外,作者还对胺保护基对反应的影响进行了探索(Scheme 4b)。实验结果表明,Boc保护的底物具有最好的反应性,可能是由于其具有足够的自由基稳定特性以及立体特性。此外,Boc保护基的存在使得氮中心的孤对电子失活,从而阻止了其在还原淬灭循环中与光催化剂的竞争性相互作用。接下来,作者研究了构建2号位官能团化吲哚的可行性。当使用Boc保护的底物19反应时,作者观察到了ATRA产物的形成而不是环化产物(Scheme 4c)。然而,分离的ATRA产物可以很容易地通过酸性脱保护以及转化,以90%的产率实现吲哚21的合成。此外,作者对产物3aa进行了DDQ2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)氧化,可以分别在光化学(53%)和热化学(59%)条件下得到吲哚产物22Scheme 4d)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了证明此方法的合成潜力,作者实现了潜在治疗阿尔茨海默症的抗炎试剂AN669的合成(Scheme 5)。首先,利用4-烯丙氨基酚23可以以两步99%的产率得到24,其可以利用此光化学反应策略以65%的产率得到25,其结构由单晶确证。而25可以利用文献报道的方法实现AN669的合成。可以想象,利用此方法还可以进一步实现一系列天然产物和药物的合成,如基于色氨酸的骨架或生物碱等。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

基于上述实验结果,作者提出了此转化可能的反应机理(Scheme 6):该反应是由溴乙酸乙酯生成亲电的一级烷基自由基引发的。利用其亲电性,可以与富电子的双键反应形成具有亲核性的二级自由基。随后可能会有两种反应途径。途径A是在存在自由基稳定基团(如Boc保护的胺基)的情况下通过自由基环化途径反应,并通过电子的反向转移和去质子化形成了观察到的产物。这一机理与所观察到的芳环上连有吸电子基时产率较高相一致,由于诱导效应使环化速率提高了。路径B包含由光催化剂直接氧化二级自由基中间体成碳正离子,并经历芳香亲电取代反应实现环化。这两种途径对整个反应的贡献程度很可能高度依赖于苯胺底物的性质和所使用的反应条件。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


总结

A. Stephen K. Hashmi课题组发展了利用光介导烯丙胺(高烯丙胺)与卤代烷的串联环化反应,实现了广泛存在于药物和天然产物中官能团化吲哚和四氢喹啉的合成。此转化具有广泛的底物范围和官能团兼容性。值得注意的是,利用此策略通过三步合成,以64%的总收率实现了抗炎药AN669的合成,证明了其实用性。

文献详情:

Easy Access to Functionalized Indolines and Tetrahydroquinolines via a Photochemical Cascade Cyclization Reaction. 
Julian J. Melder,Maxi L. Heldner, Robin Kugler, Levi A. Ziegenhagen, Frank Rominger, Matthias Rudolph,  A. Stephen K. Hashmi*
J. Am. Chem. Soc., 2024
 https://doi.org/10.1021/jacs.4c00962.

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