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苏州大学龙亚秋/黄斌团队JACS Au:两个复杂天然产物的简洁不对称全合成

来源:苏州大学      2024-12-02
导读:(−)-Pleurotin (1)和(+)-dihydropleurotinic acid (2)是从真菌中分离得到的苯醌类杂萜,具有强效广谱的抗肿瘤和抗菌活性。特别是,(-)-pleurotin (1)最近被揭示是硫氧还蛋白还原酶(TrxR)不可逆抑制剂,能够抑制硫氧还蛋白(Trx)−硫氧还蛋白还原酶(TrxR)系统,其IC50值为170 nM。它通过显著降低癌细胞中缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)的水平,从而抑制了与癌症相关基因的转录,这些基因有助于癌细胞适应缺氧微环境。因此,pleurotin及其相关苯醌类杂萜化合物在肿瘤治疗中的潜力引起了新一轮研究热潮。在结构上,这些天然产物拥有一个稠合的五环或六环核心骨架、一个氧化还原敏感的对苯醌,以及七到八个连续的手性中心(其中一个是全碳季碳中心连接了四个环系),这使得其全合成具有极大的挑战性。一方面,有限的天然来源极大地限制了其临床应用;另一方面,天然产物本身的成药性较差,且体内活性往往不理想。因此,设计巧妙的合成路线以快速规模化制备天然产物并衍生化其骨架,构建类天然产物的化合物库,对于新药研发至关重要。

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为了解决这一难题,近日,苏州大学龙亚秋教授/黄斌副教授团队通过使用手性(R)-Roche酯衍生的乙烯基溴化物7,经过12步和13步最长线性步骤,成功实现了光学纯的(+)-dihydropleurotinic acid (2)和(−)-pleurotin (1)的简洁不对称全合成。文章发表在JACS Au上,文章链接DOI:10.1021/jacsau.4c00942

亮点步骤包括:通过串联Michael加成/烷基化反应生成与天然产物匹配的三个连续的手性中心,PtO₂催化的立体选择性烯烃还原获得C-3位正确的手性中心,三氟甲磺酸酯与锌试剂的钯催化Negishi偶联反应引入氧化敏感的对苯醌基团,以及烯基氢硼化/铜催化羧化反应引入分子中关键的羧基。 

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此外,这种高效且可规模化的五环骨架制备方法为pleurotin的后期官能团化衍生提供了可能,从而获得了12个在对硫氧还蛋白还原酶(TrxR)过表达乳腺癌细胞株中的活性明显优于母体天然产物pleurotin (1)的pleurotin类似物。其中,优化后的化合物23c23e的活性与阳性对照药物金诺芬相当,且其选择性明显优于金诺芬,显示出成为新一代硫氧还蛋白还原酶抑制剂用于抗肿瘤药物开发的潜力。

这一成果近期发表在JACS Au上,苏州大学副教授黄斌为该论文的第一作者,黄斌副教授和龙亚秋教授为共同通讯作者。为本文做出贡献的其他作者还有博士生庞京、硕士生曹楠和戴亚爽,该研究工作得到了国家自然科学基金和江苏省自然科学基金青年项目、苏州医学院基础前沿创新交叉科研专项医学交叉种子基金等项目的资助。 

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Scheme 1. Structures and retrosynthetic analysis of the antitumor antibiotic (-)-pleurotin and (+)-dihydropleurotinic acid

图片来源:JACS Au

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Scheme 2. Synthesis of keto ester 11

图片来源:JACS Au

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Scheme 3. Synthesis of lactone 15, the endgame of the synthesis to (+)-dihydropleurotinic acid (2) and (-)-pleurotin (1)

图片来源:JACS Au

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Scheme 4. Late-stage diversification of the pleurotin with respect to the C-8 substitution on the pentacyclic core scaffold

图片来源:JACS Au

Table 1. The antiproliferative activities of 19, 20, 21a-21c, 22, 23a-23f, 2, 1 against MCF-7, MDA-MB-231 and HeLa cell lines (IC50 values, Mean ± SD [μM], 72 h).

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Table 2. The antiproliferative activities of 23c, 23e and 1 against MCF-7, MDA-MB-231, 293T cell lines (IC50 values, Mean ± SD [μM], 72 h) and the selectivity index.

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通讯作者简介

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龙亚秋教授苏州大学特聘教授、博士生导师,苏州大学苏州医学院副院长,致力于抗肿瘤和抗病毒靶向性小分子和多肽药物的发现和结构优化研究,丰富并发展了靶向非酶结合位点以及靶蛋白时空可控化学标记与调控的精准诊疗药物发现的新策略新体系。国家杰出青年基金获得者,享受国务院政府特殊津贴。先后主持了中国科学院重要方向性项目、新药创制科技重大专项课题、NSFC杰出青年基金项目、NSFC-NIH生物医学合作研究项目、中国科学院战略性先导科技专项课题等。现任中国药学会第二十五届理事会青年工作委员会委员、中国药学会第十届药物化学专业委员会委员、中国生化制药工业协会专家委员、江苏省药学会药物化学专业委员会副主委、江苏省精准诊疗药物创制工程研究中心主任,以及国际学术刊物 ChemMedChem/ Wiley-VCH 编委。



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黄斌副教授,苏州大学特聘副教授、硕士生导师。江苏省“双创博士”,苏州市科协青年科技人才托举工程入选者。致力于复杂活性天然产物全合成和基于天然产物骨架的药物化学和化学生物学研究,在国际Top期刊Angew. Chem., Int. Ed.; JACS Au; J. Med. Chem.; Chem. Eur. J等发表论文10余篇, 申请并授权中国专利1项。主持国家自然科学基金和江苏省自然科学基金科研项目各1项。苏州医学院基础前沿创新交叉科研专项1项。苏州大学医学部学生课外科研项目5项。

文献详情:

Concise asymmetric total syntheses of (+)-dihydropleurotinic acid and (-)-pleurotin, enabling rapid late-stage diversification.

Bin Huang ⁎, Jing Pang , Nan Cao , Ya-Shuang Dai , Ya-Qiu Long ⁎
JACS Au ,2024
https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00942

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