2022年，南京大学化学与化工学院梁勇教授课题组报道了一类生物正交反应激活且具有荧光实时示踪和线粒体靶向功能的H₂S供体（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202112734）。然而，这类供体化合物分子体积较大，水溶性差，且稳定性较低，限制了进一步的生物应用。近日，梁勇课题组又发展一类新型的生物正交反应激活的H₂S供体——悉尼硫酮（sydnthione），该类化合物分子体积小，生物稳定性高，且具有很好的线粒体靶向性，通过与张力炔烃的“点击-释放”反应可以实现线粒体靶向的H₂S可控释放（图1），为生物标记、药物递送等研究提供了新的解决方案，相关工作发表在近期的《Nature Communication》上（Nat. Commun. 2024, 15, 10288）。

图1 基于悉尼硫酮生物正交反应激活的硫化氢供体

作者首先通过密度泛函理论（DFT）计算预测了悉尼硫酮与不同张力炔烃或烯烃的反应活性，发现悉尼硫酮可与张力炔烃DIBAC顺利发生“点击-释放”反应，生成环加成产物的同时释放一分子H₂S前体COS。此外，理论计算还发现，悉尼硫酮-DIBAC反应与两种经典的生物正交反应体系（四嗪-降冰片烯和四嗪-MOHO）相互正交。作者利用它们的相互正交性成功实现了细胞内硫化氢释放的荧光示踪，以及硫化氢和抗肿瘤药物阿霉素（Dox）的选择性或同步递送（图2）。作者还将该递送系统应用于研究H₂S对阿霉素引起的心脏毒性的缓解作用中，当使用悉尼硫酮1b与DIBAC预处理H9c2细胞6 h后，反应释放的H₂S可以极大地缓解Dox引起的心肌细胞毒性，在1b的浓度仅为0.8 μM时就能表现出良好的效果，可能与悉尼硫酮的线粒体靶向性相关。

图2 悉尼硫酮-DIBAC与四嗪-降冰片烯或四嗪-MOHO的相互正交性