南科大谭斌课题组再创佳绩：通过有机催化实现对位联烯醌的远端轴手性控制

来源：南方科技大学 2025-01-20

导读：轴手性o-VQMs（联烯醌）作为构建多种手性化合物的关键中间体已被广泛研究。与之形成鲜明对比的是，它们的异构体p-VQMs尚未被开发，这可能是由于炔的远端对映选择性活化存在固有的挑战。本文揭示了对羟基取代芳基乙炔的活化机制：在手性磷酸催化下，通过1,7-质子转移来实现远程立体化学控制，形成轴手性联烯醌，紧接着接受多种亲核试剂进攻，从而构建具有优异对映选择性的轴手性芳基烯烃。此外，开展了一系列的控制实验来阐明反应的机理，验证了多分子手性磷酸参与该反应过程。这些发现有望开启VQM化学新的研究空间，并启发更多有机催化远程立体选择性控制相关的研究。

第一作者：崔源

通讯作者：谭斌，王永彬

通讯单位：哈尔滨工业大学、南方科技大学

论文DOI：10.1021/jacs.4c14589

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轴手性o-VQMs（联烯醌）作为构建多种手性化合物的关键中间体已被广泛研究。与之形成鲜明对比的是，它们的异构体p-VQMs尚未被开发，这可能是由于炔的远端对映选择性活化存在固有的挑战。本文揭示了对羟基取代芳基乙炔的活化机制：在手性磷酸催化下，通过1,7-质子转移来实现远程立体化学控制，形成轴手性联烯醌，紧接着接受多种亲核试剂进攻，从而构建具有优异对映选择性的轴手性芳基烯烃。此外，开展了一系列的控制实验来阐明反应的机理，验证了多分子手性磷酸参与该反应过程。这些发现有望开启VQM化学新的研究空间，并启发更多有机催化远程立体选择性控制相关的研究。

图1. 通过1,7-质子转移来实现炔烃的远程不对称活化并构建多类轴手性芳基烯烃

背景介绍

官能团的活化与转化为惰性分子进行选择性修饰提供了一种强大的、实用的方法。然而，对远离活性取代基的相对不活泼化学键进行精确活化一直是有机合成领域的重大挑战，特别是在实现对映选择性官能化方面 (图 2a)。通常，底物的空间结构必须与催化剂完美匹配，才能有利于长距离的有效相互作用。在自然界中，酶通过弱相互作用实现了远端键的活化与转化。Yu、Maiti等课题组通过巧妙设计，在过渡金属催化芳环上模板导向的远端 C-H 键位点选择性活化方面取得了巨大成功。谭课题组也通过偶氮作为导向基团，利用有机催化剂屏蔽氮原子和邻位的反应位点，通过合适的手性布朗斯特酸作为催化剂实现了苯环对位 C-H 键的选择性转化 (图 2b)。Sun课题组通过远程不对称诱导的方式，经对甲基醌 (p-QMs) 中间体合成了具有中心手性的萘酚和萘胺。此外，该方法还被用于活化具有对位炔丙基取代的酚类或苯胺类化合物，并通过1,8-共轭加成构建了轴手性联烯 (图 2c)。通过有机催化的1,5-质子转移活化2-炔基苯酚可以对映选择性地生成邻位联烯醌中间体 (o-VQMs)，由于其高度亲电性而容易直接被亲核试剂捕获。最近 Yan 研究组实现了手性 o-VQMs 的分离和表征 (图 2d)。而对位联烯醌 (p-VQMs) 尚未被开发，该领域进展显著滞后的主要原因可能包括: 1） p-VQMs 的生成涉及 1,7-质子迁移，这种更远距离的活化过程需要具有良好结构兼容性的双功能质子穿梭催化剂；2）羟基作为氢键相互作用位点，在空间上远离炔基活化位点，在没有近端锚定基团的情况下，单分子催化难以实现不对称诱导；3） p-VQMs 的稳定性、反应性和手性转移能力的未知性给后续转化带来诸多的不确定性。

图2：远端不对称活化与VQM的研究背景

本文亮点

谭斌课题组通过手性磷酸催化的1,7-质子转移实现了对位羟基取代的芳基乙炔的活化，并被三种类型的亲核试剂捕获，以高产率和优异的对映选择性生成结构多样的轴手性芳基烯烃。本文存在以下亮点：

1.1,7-质子转移的模式在空间上属于远端不对称活化，涉及的多分子催化模式区别于之前邻位VQM的近端活化模式；

2.除吲哚外，兼容更多类型的亲核试剂（S与N亲核试剂），极大地丰富了轴手性烯烃结构的多样性；

3.反应中存在时间依赖的S进攻向N进攻产物转化的现象，并详细阐明了其中涉及的动力学拆分过程。

结果讨论

本文作者通过筛选发现最优的条件可以适用于吲哚类亲核试剂和巯基类亲核试剂，两个体系仅存在反应时间的差别。在相应的条件下，各类吸电子、给电子取代基被证明有很好的兼容性，炔类底物的普适性也十分广泛 (图3a，图3b仅展示部分结果)。

图3a：吲哚类 (C) 亲核试剂的兼容性

图3b：巯基类 (S) 亲核试剂的兼容性

作者通过适当优化反应条件后，发现手性磷酸C6也可作为C-N键生成的最优催化剂，并获得了广泛的底物适用范围 (图3c)。

图3c：吡唑类 (N) 亲核试剂的兼容性

除此之外，作者通过机理验证提出了反应中存在磷酸催化下的动力学拆分过程 (图4a)。非线性实验证明了该反应是涉及多个催化剂分子参与的过程(图4b)。

图4a：磷酸存在下的动力学拆分实现S-N转化

图4b：正相关的非线性效应

总结展望

谭斌教授团队利用多分子手性磷酸催化的模式将对羟基取代芳基乙炔通过1,7-质子转移活化为p-VQMs中间体，并被三种亲核试剂捕获实现了远端不对称立体控制。该工作拓展了VQM化学的应用潜力，也为小分子催化模式的远端不对称控制提供了一条新的思路。本文的第一作者是谭斌课题组的博士研究生崔源，博士生刘欢欢、向少华副教授在数据收集、测试分析、论文整理等方面作出了重要的贡献。

通讯作者简介

谭斌，南方科技大学理学院副院长、化学系讲席教授，博士生导师，国家自然科学杰出青年基金获得者（2024年获得延续资助）。2005年硕士毕业于厦门大学（导师：靳立人教授），2010年博士毕业于新加坡南洋理工大学（导师：钟国富教授），随后到美国Scripps研究所从事博士后研究（导师：Carlos F. Barbas III），2012年9月以准聘（Tenure-Track）副教授身份加入南方科技大学化学系，2018年2月晋升为终身正教授。主要从事基于有机催化的轴手性化学研究，以通讯作者身份在国内外学术期刊上发表高水平论文100多篇，包括1篇Science、5篇Nature Chemistry、5篇Nature Catalysis和8篇Nature Communications，受邀在Accounts of Chemical Research和Chemical Reviews上撰写综述与展望，总引用次数过万。主编Wiley出版的《轴手性化学》专著。曾获得科学探索奖、世界华人有机化学奖、广东省自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖和亚洲新星讲座奖。目前担任《中国化学》副主编和《中国科学：化学》编委。

王永彬，2015年博士毕业于中国药科大学，随后加入南科大从事博士后研究，目前为南科大深圳格拉布斯研究院的研究副教授，主要从事不饱和烃的有机催化活化研究。

文献详情：

Organocatalytic Activation of Alkynes Enabled Remote Control of Atroposelectivity via Vinylidene para-Quinone Methides

Yuan Cui，Yong-Bin Wang*，Huan-Huan Liu，Shao-Hua Xiang，Bin Tan

J. Am. Chem. Soc. 2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c14589

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【招聘】南科大谭斌教授团队诚招优秀博士研究生（快响行动）

研究方向

不对称轴手性化学，有机小分子催化及不对称多组分反应

申请条件

满足《南方科技大学2025级博士研究生招生简章》中博士生报考基本条件，且满足下列条件之一：

1. 本科、硕士均毕业于国内外高水平大学或重要科研院所。

2. 海外一流高校本科毕业生，本科高校原则上需同时入围 THE、U.S.News、QS、ARWU 主流世界大学排行榜前 100 名，本科 GPA 不低于 3.5（满分 4 分制）

申请程序

详情请参考学校招生信息。https://gs.sustech.edu.cn/#/admission/detail?current_child_id=86&id=96&article_id=3290

课题组介绍

主要从事基于有机催化的轴手性化学研究，以通讯作者身份在国内外学术期刊上发表高水平论文100多篇，包括1篇Science、5篇Nature Chemistry、5篇Nature Catalysis等，受邀在Accounts of Chemical Research和Chemical Reviews上撰写综述与展望，总引用次数过万。主编Wiley出版的《轴手性化学》专著。曾获得科学探索奖、世界华人有机化学奖、广东省自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖和亚洲新星讲座奖。

课题组常年招聘博士后和研究助理。课题组更多详情请见：

https://www.x-mol.com/groups/tan_bin

欢迎有志于从事有机合成研究的优秀博士生加入！有意向者请将pdf格式的详细简历及代表论文发到：谭斌老师：tanb@sustech.edu.cn

课题组近年代表性文章

1. Jian Zhang, Peiyuan Yu, Shao-Yu Li, He Sun, Shao-Hua Xiang, Jun Wang, Kendall N. Houk*, Bin Tan*. Asymmetric phosphoric acid–catalyzed four-component Ugi reaction. Science 2018, 361, eaas8707.

2. Jin-Teng Che, Wei-Yi Ding*, Hong-Bo Zhang, Yong-Bin Wang, Shao-Hua Xiang, Bin Tan*. Enantioselective synthesis of 2-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes via sequential asymmetric imine addition of bicyclo[1.1.0] butanes and skeletal editing. Nat. Chem. 2025, 17, in press.

3. Quan-Hao Wu, Meng Duan, Yu Chen, Peiyuan Yu, Yong-Bin Wang*, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Kendall N. Houk*; Bin Tan*. Organocatalytic olefin C-H functionalization for enantioselective synthesis of atropisomeric 1,3-dienes. Nature Catalysis 2024, 7, 185.

4. Ye-Hui Chen, Meng Duan, Si-Li Lin, Yu-Wei Liu, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Peiyuan Yu, Kendall N. Houk*, Bin Tan*. Organocatalytic aromatization-promoted umpolung reaction of imines. Nat. Chem. 2024, 16, 408.

5. Shao-Hua Xiang, Wei-Yi Ding*, Yong-Bin Wang, Bin Tan* Catalytic atroposelective synthesis. Nature Catalysis 2024, 7, 483.

6. Jun Wei, Jian Zhang, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang*, Bin Tan*. Modular enantioselective access to β-amino amides by Brønsted acid-catalyzed multicomponent reactions. Nat. Chem. 2023, 15, 647.

7. Jian-Hui Mao, Yong-Bin Wang*, Limin Yang, Shao-Hua Xiang, Quan-Hao Wu, Yuan Cui, Qian Lu, Jie Lv, Shaoyu Li, Bin Tan*. Organocatalyst-controlled site-selective arene C–H functionalization. Nat. Chem. 2021, 13, 982.

8. San Wu, Shao-Hua Xiang, Shaoyu Li, Wei-Yi Ding, Lei Zhang, Peng-Ying Jiang, Zi-An Zhou, Bin Tan*. Urea group-directed organocatalytic asymmetric versatile dihalogenation of alkenes and alkynes. Nat. Catal. 2021, 4, 692.

9. Yong-Bin Wang, Peiyuan Yu, Zhi-Peng Zhou, Jian Zhang, Jun Wang, Shi-Hui Luo, Qiang-Shuai Gu, K. N. Houk*, Bin Tan*. Rational design, enantioselective synthesis and catalytic applications of axially chiral EBINOLs. Nat. Catal. 2019, 2, 504.

10. Liang-Wen Qi, Shaoyu Li, Shao-Hua Xiang, Jun Wang*, Bin Tan*. Asymmetric construction of atropisomeric biaryls via a redox neutral cross-coupling strategy. Nat. Catal. 2019, 2, 314.

11. Liang-Wen Qi, Jian-Hui Mao, Jian Zhang, Bin Tan*. Organocatalytic asymmetric arylation of indoles enabled by azo groups. Nat. Chem. 2018, 10, 58.

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