图1 二苯乙烯骨架跃迁得到DJ-89治疗胰腺炎和关节炎

风湿性关节炎等慢性炎症性疾病因高致残率和现有药物副作用大、疗效不稳定等问题，而胰腺炎目前临床没有有效药物，长期面临治疗困境。sEH在炎症调控中至关重要，它代谢体内的有益的抗炎因子—环氧二十碳三烯酸，促使炎症发展，成为抗炎药物研发热门靶点。不过，此前进入临床II期试验的sEH抑制剂，因药代动力学缺陷或安全性问题折戟，目前没有任何药物被批准上市。这一现状使得开发具有全新化学骨架的药物变得尤为迫切，也极具重要意义。此前，我们设计了多种骨架的sEH抑制剂（European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 266, 116113；European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 280.；Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 18412−18447；Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 22168-22190.）。此次，我们基于“骨架跃迁”策略，从天然二苯乙烯衍生物出发，设计合成了九种新型骨架化合物，最终筛选出以“苯乙酰哌啶”为核心骨架的DJ-89。该药物在多项实验中表现出色：1）超强抑制活性：DJ-89对sEH的抑制活性（IC₅₀ = 0.51 nM）比临床候选药EC5026（19 nM）和TPPU（44 nM）高数十倍。2）独特抗炎机制：通过提升EETs水平并降低其代谢产物DHETs，DJ-89显著抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β）水平，同时增加抗炎因子IL-10水平，这一“双效调节”机制具有创新性。3）体内显著疗效：在类风湿性关节炎大鼠模型中，DJ-89（10 mg/kg口服）有效减轻关节肿胀和骨侵蚀；在急性胰腺炎模型中，其抑制胰腺组织的炎症细胞浸润效果突出，同时血浆IL-6水平下降50%。4）优异的安全性：对hERG和CYP酶影响微弱，大幅降低临床用药风险。5）药代动力学良好：口服生物利用度达8.3%，半衰期1.89小时，且主要富集于sEH表达量高的肝、肾部位，脑部暴露量低，预示其全身抗炎作用显著且中枢副作用风险小。

图2 在急性胰腺炎模型中化合物77（DJ-89）的治疗效果

图3 在类风湿性关节炎模型中化合物77（DJ-89）的治疗效果（左图：大鼠关节腔切片，右图：大鼠关节CT）

通过X射线晶体学解析了DJ-89与sEH复合物的共晶结构（PDB 编号: 9KPI），研究发现其苯乙酰哌啶骨架与sEH酶活性腔形成多重相互作用：脲基与Asp335、Tyr466形成氢键，增强结合能力；三氟甲氧基苄基通过π-π作用与His524结合，增强亲和力；哌啶环的构象约束减少分子柔性，增加了额外的相互作用力。相较于传统sEH抑制剂，DJ-89的独特结构使其在结合强度上实现提升。

图4 化合物77（DJ-89）与sEH的结合模式

总而言之，通过天然产物二苯乙烯骨架跃迁得到苯乙酰基哌啶衍生物DJ-89（化合物77），借助调节体内EET/DHET平衡，显著降低促炎因子TNF-α/IL-6，并提升抗炎因子IL-10水平，实现"促炎因子-抗炎因子双调控"。DJ-89兼具优异药代特性与安全性，在胰腺炎和类风湿性关节炎等急慢性炎症治疗中展现重大潜力。

附作者简介：

第一作者：北京理工大学博士生丁静，琶洲实验室研究员朱旻桢。

通讯作者：梁建华，北京理工大学教授，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任，研究兴趣为重大疾病相关的新药创制；朱心红，杰青，琶洲实验室脑疾病与健康研究中心主任，研究兴趣为精神疾病发病机制和干预；冯越，北京化工大学教授，主要进行生物大分子蛋白质结构生物学；王浩，北京化工大学博后，主要进行生物大分子蛋白质结构生物学。

本研究受到科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目（2022ZD0211700）资助。