图1. 研究背景和反应设计

苯环型三尖杉二萜具有6/6/6/5四环核心骨架以及一个桥联δ-内酯结构，含有5-7个连续的立体中心，而且在C3、C7、C10、C13和C20位置具有多样性的氧化态。该类天然产物独特的结构以及潜在的生物活性吸引了国内外众多合成化学家的关注。作者通过挑战性的Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化串联反应在一步反应中精准构建三个C–C键（两个C(sp²)–C(sp³⁾键、一个C(sp³⁾–C(sp³⁾键）和两个手性中心，快速实现了苯环型三尖杉二萜核心骨架的构筑，并以此为基础完成了苯环型三尖杉二萜cephanolides A-D、ceforalide B的不对称全合成。

C–H键活化被誉为有机化学的“圣杯”，也是有机合成的理想策略。Catellani于1997年首次报道了经典的Pd/NBE协同的C(sp²)–H键活化反应。随后，此类反应被Catellani、Lautens、董广彬等人进一步研究，成为合成多取代芳烃等复杂分子的有力工具。与C(sp²)–H键活化相比，C(sp³)–H键活化的研究相对较少，尤其是通过瞬态烷基钯中间体实现C(sp³)–C(sp³)键的构建。其主要挑战在于C(sp³)–H键具有较高的键解离能，且缺乏与金属中心形成稳定配位的轨道重叠。受到早期的C–H键活化研究的启发，作者提出了反合成分析：苯环型三尖杉二萜核心骨架可拆解为芳基碘化物11和缩醛12，该策略涉及C(sp²) –H和C(sp³)–H键活化，需要实现三个C–C键和两个手性中心的精准构建，具有一定的挑战性。值得注意的是，缩醛12是精准构建C1和C10位立体中心的关键。缩醛12可由已知化合物15经过数步官能团转化得到。

图2. Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化和反合成分析

化合物15可经烷基化反应构筑关键的季碳中心，随后经Bamford-Stevens反应、脱除硅基得到化合物16。化合物16经溴代、烯丙位氧化以及Luche还原可得到化合物18，最后经过分子内酯交换、内酯还原开环以及缩醛化可得到缩醛12。

图3. 缩醛12合成

接下来，作者以碘苯衍生物11和缩醛12为底物，在Pd/NBE协同催化下通过C(sp²) & C(sp³)–H键活化串联反应成功得到了化合物10a/b，实现了三尖杉二萜天然产物骨架的高效构建。以下展示了反应机理的推测和反应条件的优化。

图4. Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化反应机理的推测

最后，关键中间体10a经过后期修饰可以实现cephanolides A-B的不对称合成。  关键中间体10b经过后期修饰可以实现cephanolides C-D和ceforalide B的不对称合成。

图5. cephanolides A-D和ceforalide B的不对称全合成

综上，作者以Pd/NBE协同的C(sp²) & C(sp³)–H键活化串联反应快速合成了苯环型三尖杉二萜天然产物的6/6/6/5四环核心骨，实现了三根化学键和两个立体中心的精准构建。随后通过一系列官能团转化最终以10-16步实现了苯环型三尖杉二萜cephanolides A-D和ceforalide B的不对称全合成。同时，也为瞬态烷基钯中间体活化C(sp³)–H键并实现C(sp³)–C(sp³)键的构建提供了新的案例。

该论文的第一作者为兰州大学化学化工学院/天然产物化学全国重点实验室2021级博士研究生李祥鑫，谢志翔教授为唯一通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委、甘肃省自然科学基金委的资助。

文献详情：

Asymmetric total synthesis of benzenoid cephalotane-type diterpenoids through a cascade C(sp²)&C(sp³)–H activation

Xiangxin Li, Zhaoxu Lu, Shaocong Liu, Mengyao Sun, Shengfu Duan,Zhixiang Xie*

Nature Communications (2025) 16:4674

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59816-w

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