手性胺类化合物在医药和农药等领域具有重要应用价值。其中，肼作为胺类化合物的重要衍生结构之一，不仅可用于构建氮杂环化合物，还是药物设计中的关键药效团。然而，α-季碳手性肼类化合物的不对称合成仍面临诸多挑战。已有策略，如酶催化动力学拆分、酮腙亲核加成、偶氮二羧酸酯的亲电胺化及C-H胺化等，在底物普适性和合成效率方仍有提升空间。因此，开发高效、高立体选择性的合成新方法对药物化学研究等具有重要意义（图1）。

不对称炔丙基胺化反应已被成功应用于手性胺类化合物的合成，但在α-季碳手性胺的合成方面进展缓慢，尤其是在α-季碳炔丙基肼的合成领域仍属空白。一方面亚丙二烯基铜(copper allenylidene)中间体的潜手性碳距离金属中心有三根化学键，需克服远程手性控制难题（Nat. Synth. 2023, 2, 1020）；另一方面，还需解决肼类化合物因α-效应导致亲核性增强，从而引发消除副反应、毒化金属催化剂以及区域选择性调控等多重问题。

图1 背景介绍及工作设想

周剑和周锋团队长期致力于吡啶C4位含大位阻功能基的新型吡啶双噁唑啉（PYBOX）的发展及其在挑战性不对称催化反应中的应用研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301470; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8488; Chem. Sci. 2020, 11, 97; Org. Lett. 2020, 22, 1270; ACS Catal. 2017, 7, 8588）。前期发展了兼具吡啶C4位大位阻烷氧基和噁唑啉C5位手性传导基的空间受限PYBOX配体，通过两者协同作用增强远程手性控制，成功实现了高底物普适性和高对映选择性的简单酮衍生手性炔丙醇酯的不对称炔丙基胺化反应（Nat. Chem. 2024, 16, 521），构建了一系列手性α-季碳炔丙胺及衍生物。最近，他们进一步发展了吡啶C4位具有大位阻苄硫基的手性传导型PYBOX配体，以增强远程手性控制；同时结合三氟乙醇与肼类化合物之间的多重氢键作用调控肼的碱性/亲核性，抑制N-N键旋转及消除等副反应，成功实现了简单芳基和烷基酮衍生炔丙醇酯的不对称不对称炔丙基肼化反应（图2）。

图2 反应条件筛选及三氟乙醇作用研究

该催化体系展现出优秀的底物适应性：芳基-烷基酮或双烷基酮衍生的炔丙醇酯均可高效转化为α-季碳炔丙基肼，取得优秀的产率和对映选择性。此外，不同电子和位阻效应的芳香酰肼类亲核试剂均表现出良好的兼容性。值得注意的是，该策略可拓展至羟胺衍生物，成功合成了多种直链型α-季碳炔丙基羟胺化合物，解决了传统方法难以构建此类化合物的合成难题（图3）。

图3 简单酮衍生底物拓展

此外，α-季碳乙炔基环氧化合物、环碳酸酯等类型底物，该催化体系下同样可顺利转化为相应手性α-季碳炔丙基肼衍生物，进一步证实了方法的广泛适用性（图4）。

图4 环氧、环碳酸酯等类型底物拓展

所得α-季碳炔丙基肼类化合物可作为多功能合成砌块，可通过多样化转化制备结构丰富的含氮杂环化合物。例如，通过分子内环化可构建多种五元氮杂环；通过CuAAC反应引入三唑环可实现齐多夫定等药物分子的修饰。此外，作者还发展了二氧化碳参与的不对称炔丙基肼化-羧化环化串联反应，成功合成a-季碳手性2-噁唑烷酮类化合物（图5）。

图5 克级规模、衍生化及串联反应

为深入了解反应机制，研究团队与四川大学王欣教授合作开展了系统的理论计算研究。X射线单晶衍射分析与DFT计算表明：PYBOX配体C4位的苄硫基取代显著增强了配体的Lewis碱性，使得Cu-N键长缩短，从而提升催化剂的远程手性控制能力。DFT计算进一步揭示，三氟乙醇与酰肼之间存在C–F···H–N等多重氢键作用，有利于稳定反应优势过渡态中的π-π堆积和C-H/π相互作用，同时加剧不利过渡态中的空间排斥，双重作用协同提高了反应的对映选择性控制（图6）。

图6 机理研究

综上所述，周剑和周锋教授团队基于所发展的兼具大位阻功能基和手性传导基的空间受限PYBOX配体，实现了高底物普适性和高对映选择性的简单酮衍生炔丙醇酯的不对称炔丙基肼化反应，为α-季碳手性肼类化合物的合成提供了一种新方法。这一成果近期发表在Nature Communications上。华东师范大学周剑教授、周锋教授和四川大学王欣教授为共同通讯作者，巩艺博士为第一作者。上述研究得到了国家自然科学基金委（21971067, 22171090），国家重点研发计划（2020YFA0710200），上海市科技创新行动计划（No.20JC1416900），上海市教委创新计划（2023ZKZD37）和中央高校基本科研业务费的支持。

周剑，华东师范大学教授、博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者。本科毕业于四川师范大学；2004年毕业于中科院上海有机所，获理学博士学位，导师：唐勇研究员；先后在日本东京大学Shu Kobayashi和德国马普煤炭研究所Benjamin List课题组从事博士后研究后，于2008年底加入华东师范大学化学与分子工程学院，目前担任上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心主任。研究兴趣在于立足协同催化的理念，结合新催化剂和新型双功能硅试剂的设计开发，发展导向具有手性季碳的药物优势骨架的不对称催化构建新方法。在Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. In. Ed., Nat. Commun., Chem. Sci., Acc. Chem. Res., Chem. Rev.等期刊上发表论文120多篇。目前担任中国化学会《化学学报》、英国皇家化学会《Organic Biomolecular Chemistry》等刊物的顾问编委。

课题组主页：https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/zj2_9193/main.psp

周锋，华东师范大学教授、博士生导师。本科毕业于四川师范大学；2014年毕业于华东师范大学（导师周剑教授），获理学博士学位并留校工作，2021年破格晋升为教授。主要围绕二氧化碳的高选择性转化开展研究工作。基于协同催化策略和电化学方法，结合新催化剂的设计开发，发展导向手性杂环和羧酸等高附加值化合物的二氧化碳高选择性转化新反应。在Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. In. Ed., Chem. Sci.等期刊上发表论文40余篇。目前担任《中国化学快报》和《有机化学》期刊青年编委。

个人主页：https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/zf2_9328/main.psp

王欣，四川大学教授。本科毕业于四川师范大学，2002年博士毕业于四川大学（导师田安民教授），2002-2004年于南京大学在江元生院士和黎书华教授指导下从事博士后研究工作。2004年加入四川大学化学学院。主要围绕有机催化反应机理的理论研究和材料分子设计与模拟开展工作。在Nat. Chem., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Org. Lett., Chem. Asian J., J. Phys. Chem. C, Inorg. Chem., Phys. Chem. Chem. Phys.等期刊上发表论文80余篇，SCI他引数百余次。主持和参与国家自然科学基金和中物院化材所横向课题等科研项目多项，作为项目骨干参与一项工信部国家重点研发计划（基于材料基因工程的组织诱导性骨和软骨修复材料研制）。

个人主页：https://chem.scu.edu.cn/info/1049/1161.htm

文献详情：

Trifluoroethanol-assisted asymmetric propargylic hydrazination to α-tertiary ethynylhydrazines enabled by sterically confined pyridinebisoxazolines 

Yi Gong, Zheng Zhang, Huijuan Liu, Tao Wang, Mengmeng Jiang, Nan Feng, Peiying Peng, Huimin Wang, Feng Zhou, Xin Wang & Jian Zhou 

Nature Communications,2025

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59845-5

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