在自然体系中，细胞色素P450酶通过Fe(IV)=O中间体可实现烷的C–H键活化，但大多最终形成氧化产物，如醇、酮等。这是因为铁氧物种倾向于发生“O-rebound”过程，导致烷基自由基迅速被氧化，难以与其他分子偶联形成C–C键。如何利用酶的Fe(IV)=O强攫取烷的氢的能力形成烷基自由基活性中间体，同时不被氧化十分困难，因为“O-rebound”过程的速率常数通常大于10¹⁰s^-1。

为突破这一难题，研究团队借鉴P450酶活性位点结构和前期仿酶研究的工作（Science, 2021, 374, 77-81），设计了含硫仿生配体（BCMOM）与铁配位形成活性中心，可以显著降低高价铁氧的电势，从而有效抑制氧反弹路径，使生成的烷基自由基逃逸并顺利与醌类或杂芳环发生偶联反应，实现非氧化性的C–H官能团化。

图1. 以烷为烷基化试剂的仿生烷基化反应过程

该反应体系以过氧化氢为氧化剂，在乙腈/水混合溶剂中、80 ℃氮气气氛下进行，条件温和。只需2当量烷即可实现与1,4-萘醌、吡啶、喹啉等分子的高效偶联。利用Fe(IV)=O自由基阳离子亲电性特点，选择性断裂惰性电子密度高的C(sp³)–H键。反应对底物的适应性广泛，涵盖了酮类、羧酸、酯、腈、醇、胺及多种杂芳环，且在多个药物分子及天然产物中间体上表现出良好的后期修饰能力。

图2. 多种烷烃底物在1,4-醌C–H键烷基化反应中的适用性展示

图3. 含氮杂芳环的烷基化反应底物范围

除了实现线性分子的C–C键构建外，该催化体系还可用于烷基胺与1,4-醌类底物的环化反应，一锅法构建1,2,3,4-四氢喹啉、氮杂蒽酮等重要杂环结构。该类反应中，胺基与醌先发生反应，随后在氧化条件下分子内发生碳-碳偶联，合成路线显著简化。

图4. 不同胺底物参与1,4-醌类化合物烷基化环化反应的应用展示

此外，作者展示了该体系在多种药物相关结构中的应用，如一步构建抗乙肝候选药物结构、Rhinacanthin类天然产物中间体等，体现出良好的实际合成价值。

图5. 以较少步骤高效合成已知重要目标分子

该研究工作展示了一种独特的仿生铁催化体系，不仅实现了对烷C–H键的精准转化，还规避了传统方法中对贵金属、大量底物或苛刻条件的依赖。其策略具有良好的扩展性和实用性，有望在药物合成、材料修饰及天然产物衍生化等领域得到广泛应用。该仿生铁催化体系，具有P450酶高效攫取烷碳-氢键的特性，但同时避免了被氧化，为烷实现多样性的官能团化反应奠定了基础。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，南京师范大学韩维教授为论文通讯作者，硕士生周璐璐、蔡恒睿、博士生谢东和孙康康博士为共同第一作者。特别感谢国家自然科学基金委、江苏省青蓝工程和南京师范大学的经费支持。

文献详情：

Iron-catalyzed aliphatic C–H functionalization to construct carbon–carbon bonds

Lulu Zhou, Hengrui Cai, Dong Xie, Kangkang Sun, Shanmei Zhu, Mengying Guo & Wei Han

Nature Communications , 2025, 16, 4673

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60010-1

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