（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在过去十年里，尽管通过C-H活化构建单键方面已经取得了显著进展，但直接从大宗化学品一步构建重要分子骨架（即结构导向的C-H活化）仍是一个重大挑战。由于大宗化学品通常仅含有一个官能团，因此在构建高度官能团化的分子骨架时，往往需要经历多次C(sp³)-H官能团化。丁烯酸内酯作为一种经典的药效团和多功能合成中间体，已受到制药行业和合成化学家的广泛关注。近日，美国斯克里普斯研究所余金权课题开发了一种含三唑-吡啶酮配体的钯催化剂，其可同时实现脂肪酸的亚甲基和次甲基C-H键活化，通过三重官能团化实现了一系列丁烯酸内酯的合成（Figure 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用脂肪酸S1a作为模板底物对此转化进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用S1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L32 (10 mol%), Me₄NOAc·H₂O(0.83 equiv),KOH(0.17 equiv), MeCN (20 μL), BQ1 (1 equiv), TBHP in decane (∼5.5 M, 3 equiv), HFIP(0.8 mL), 在空气氛围下105 °C反应20 h可以以89%的产率得到丁烯酸内酯产物1a。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Figure2a）。实验结果表明，一系列不同取代的脂肪酸均可顺利兼容此转化，以44-97%的产率得到相应的产物1a-1z, 1aa-1aj。值得注意的是，生物活性分子dihydrojasmonic acid和cholic acid等均可兼容，证明了此转化的实用性。

为了验证该反应在放大规模下的适用性，作者以S1b为底物，在20 mmol的反应规模下进行了尝试。当使用2 mol%的催化剂，并加入水溶性添加剂时，仅通过简单的水洗纯化步骤，在无需色谱分离的条件下即可以72%的产率得到丁烯酸内酯产物1b（Figure2b）。在相同条件下进行的0.1 mmol规模反应也可以以75%的产率获得产物1b^‡，进一步证明了该方法的可扩展性。

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螺环丁烯酸内酯广泛存在于具有多种生物活性的天然产物中。作者发现，通过该方法可以以42-55%的产率合成出不同螺环大小的多种螺环丁烯酸内酯，包括五元环（2c）、六元环（2a-2f, 2h和2i）以及大环（2g）。此外，作者还成功合成了含有杂环的螺环丁烯酸内酯，如吡喃环（2b-2d, 2f和2i）和哌啶环（2e-2h）。源自天然产物nootkatone（S2h）和5α-胆甾烷酮（S2i）的底物也被成功转化为具有拥挤且复杂三维结构的螺环丁烯酸内酯。且产物2h的结构通过单晶X射线衍射分析得到了确认（Figure3）。

桥环丁烯酸内酯是另一类具有重要生物活性的天然产物。令人欣喜的是，作者所发展的三重C-H官能团化反应可成功应用于14-17元大环羧酸，以72-84%的产率得到相应的桥环丁烯酸内酯2j-2m。而11元十一烷羧酸因环张力较大，仅以15%的NMR产率获得产物。以BINOL衍生的底物为原料，可得到一对同时具有轴手性和中心手性的桥环丁烯酸内酯（dr = 3:2）。此外，连有塞来昔布的复杂环状羧酸（S2k）也表现出良好的兼容性，产率为76%。值得注意的是，大环羧酸上的手性中心能通过远程（2ma）或邻近（2mb）的手性诱导，在丁烯酸内酯形成过程中表现出高度的非对映选择性。此外，该方法还能耐受环系中存在的杂原子（2j, 2k, 2m）、芳香环（2j, 2m）和酯基（2m）。

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在现代合成化学中，实现生物活性化合物的高效、可扩展合成是研究的重要目标。作者利用所发展的C-H活化过程可成功实现Auxofuran、Incrustoporin、Ancepsenolide等多个生物活性天然产物和药物分子的合成（Figure4）。

此外，丁烯酸内酯作为关键中间体广泛存在于多种天然产物和药物分子中。作者利用三重C-H官能团化反应，从市售脂肪酸出发高效合成了一系列关键中间体，用于优化药物类似物并开发药物候选物。此外，该方法还成功应用于合成抗麻风和抗癫痫活性的生物碱中间体、抗真菌和抗癌代谢物的前体，以及HIV治疗核苷类似物的重要中间体。总体而言，该方法具有高效率、可扩展性、可获得多种类似物等优势，为药物化学和天然产物合成提供了强有力的工具。

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作者通过控制实验得出反应中β,γ-不饱和酸是可能的反应中间体。因此，作者提出了一个Pd(II)/Pd(0)/Pd(II)/Pd(0)催化循环来解释丁烯酸内酯的一步形成过程（Figure5）。反应首先通过配体促进的β,γ-脱氢作用生成Pd(0)物种，随后在TBHP的作用下被氧化为Pd(II)物种。接下来，Pd(II)催化羧酸根对双键进行亲核环化，形成在β位带有C–Pd键的内酯。最后，通过位点选择性的β-氢消除生成丁烯酸内酯产物，并再生Pd(0)物种。Pd(0)可以在TBHP作用下再次被氧化为Pd(II)，从而完成催化循环。由于BQ对产率的提升作用很小，它在反应中不太可能是氧化剂。相反，BQ可能通过配位到Pd(0)来防止钯黑的形成，这可以由反应中未检测到对苯二酚的生成而得到证实。

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余金权课题组通过利用新开发的三唑-吡啶酮配体，成功通过三重C-H官能团化反应实现了多种丁烯酸内酯的合成。该反应可兼容多种C(sp³)-H键，可灵活构建α和γ位取代的丁烯酸内酯。其中包括螺环丁烯酸内酯、桥环丁烯酸内酯以及含杂环的丁烯内酯等均可通过此方法高效制备。利用该方法，作者完成了12种生物活性天然产物和药物分子的全合成或形式合成。