氮杂环丙烷具有较大的环张力，是现代有机合成中重要的合成砌块，其开环反应可高效构建氨基酸、杂环化合物及生物碱等重要骨架。2-烷基取代氮杂环丙烷在亲核开环和传统过渡金属催化条件下，倾向于断裂位阻较小的C^a-N键生成直链产物；而2-苯基和2-乙烯基取代衍生物则更易断裂位阻较大的苄基（C^b-N）或烯丙基（C^b-N）键，选择性地形成支链产物（Figure 1a）。为突破底物依赖的选择性限制，兰州大学王刚伟课题组利用路易斯酸辅助，碘负离子介导的可逆、非区域选择性氮杂环丙烷开环，生成β-胺基碘化物I和II。随后Ni催化剂对两种β-胺基碘化物（I和II）进行区分：即Ni与二级的β-胺基碘化物II反应速率更快，形成更稳定的仲/叔自由基IV。与此同时，中间体I转化成一级自由基III的速率慢于其可逆关环生成氮杂环丙烷的速率。根据Curtin-Hammett规则，反应能够高选择性地生成1,3-自由基阴离子中间体IV。通过该策略，实现催化剂控制的氮杂环丙烷与2-芳基-1,3-二烯自由基-极性交叉环加成，构建氮杂环庚烷（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 2675-2688）。近日，该团队基于此策略实现大位阻动态动力学开环烷基Heck偶联反应、脱氟烷基化反应以及通过链行走实现的远端去饱和化反应（Figure 1d）。

（图片来源 Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2-苯乙基-1-甲苯磺酰基氮杂环丙烷1a和1-甲氧基-4-乙烯基苯2a作为模型底物进行了反应条件优化。经过系统筛选，确定以溴化镍为催化剂、dppp为配体、碘化钾为碘源、DMF为溶剂在50 ^oC下反应48小时为最优条件。值得注意的是，机理研究表明在烷基Heck反应过程中，氮杂环丙烷开环产生的NTs阴离子可能作为碱来促进Ni-H中间体的还原消除以促进镍催化剂的催化循环。

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在最优条件下，作者对烷基Heck反应进行底物普适性考察（Scheme 1），结果表明该反应具有中等至良好的官能团兼容性和区域选择性，但对非活化脂肪族烯烃及α,β-不饱和烯烃的转化仍存在局限性。

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偕二氟烯烃作为羰基化合物的理想生物电子等排体，在药物化学中具有重要价值。本研究发展了一种三氟甲基烯烃与2-烷基氮杂环丙烷的脱氟偶联策略，高效构建了一系列结构新颖的支链偕二氟双高烯丙基胺衍生物（Scheme 2）。该反应表现出中等至良好的产率（up to 87%）和区域选择性，并成功实现了产物向单氟四氢吡啶化合物的转化。

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经过系统的条件优化，该远程去饱和化反应展现出优异的立体选择性和区域选择性，产物E/Z比大于20:1，且未检测到其他位置异构体。进一步的底物适用性研究表明：1）含供电子或吸电子取代基的芳基氮杂环丙烷均能顺利转化；2）末端烷基链上的硅醚（-OTBDPS）、酯基（-CO₂R）、羟基（-OH）以及非末端羟基等官能团均具有良好的耐受性，可顺利转化为相应的烯基胺类化合物。

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为了验证该方法合成应用价值，作者将支链选择性烷基Heck型反应拓展至复杂分子（Figure 2），各类药物分子均能高效转化为高烯丙胺衍生物。在放大实验中，1aq 的远端去饱和化反应保持同等效率，该产物可作为关键前体，通过已知转化策略构建多种氮杂环（Figure 2b）。底物 1h 在1.0 mmol规模下同时实现远程去饱和与Heck型反应，产物 4m 和 3h 经相同条件卤代酰胺化，可分别高效构建二取代和三取代吡咯骨架（Figure 2c）。此外，由高烯丙醇衍生的氮杂环丙烷1k与1-氟-4-乙烯基苯2c反应获得的烷基Heck型产物9，可作为合成脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂的关键中间体（Figure 2d）。

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本研究通过系列对照实验深入探究了烷基Heck型反应的机理（Figure 3）。烷基heck反应中，原位生成的ZnI₂与KI共同介导了的氮杂环丙烷1a可逆碘开环过程（Figure 3a，详见支持信息）。交叉实验显示：由1a位阻较小C-N键开环得到的β-碘胺11和1g与2a反应时，同时生成大位阻Heck偶联产物3a和3g（Figure 3b）；β-碘胺12参与反应时也观察到相同现象（Figure 3c）。这些结果证实反应先经过非区域选择性的可逆碘开环步骤，再通过催化剂控制实现高区域选择性。值得注意的是，手性底物1a（ee>98%）部分转化时得到外消旋产物3a（Figure 3d），该现象提示反应可能涉及自由基中间体，但回收的1a仍保持原有对映体纯度，这与Doyle报道的Ti催化自由基开环导致立体消旋的结果明显不同。氘代实验进一步显示：deuterio-2a与1a反应时，产物deuterio-3a的C-3和C-4位均出现氘掺入（Figure 3e）；当deuterio-2a与2g等摩尔混合后与1h反应，产物同样在C-3/C-4位显示氘掺入（Figure 3f）。这些结果表明Ni-H物种的β-氢消除及其NTs阴离子的再生是可逆过程。关键机理研究表明：氮杂环丙烷开环产生的NTs阴离子可能作为碱促进Ni-H中间体的还原消除，进而推动镍催化循环。实验证据包括：（1）β-碘胺11/12与2a反应几乎不生成目标产物（Figure 3g）（2）直接将烷基碘化物13与2a反应，产率仅有5%，但是将13加入1a与2a反应8小时后的体系，产物14产率提升至24%（Figure 3h）。结合Figure 3b-c结果，证实NTs阴离子在促进Ni催化剂周转中起关键作用：既作为碱加速Ni-H物种还原消除，又作为质子受体参与产物NHTs结构的形成。

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本研究对远程去饱和反应机理进行了系统探究（Figure 4）。交叉实验（Figure 4a-b）证实该反应同样存在氮杂环丙烷的动态动力学活化过程。通过PBN（苯基叔丁基硝酮）自由基捕获剂进行的EPR实验（Figure 4c），成功通过高分辨质谱和EPR谱检测到烷基自由基加合物，确证了自由基中间体的存在。值得注意的是，底物1ax未能发生远程去饱和（Figure 4d），排除了1,n-氢原子转移（HAT）的反应路径。氘代实验深入揭示了远程烯烃结构的形成机制：不同位点氘代的底物deuterio-1a和deuterio-1h反应时（Figure 4e-f），产物deuterio-4a和deuterio-4m均在C-2、C-3和C-4位出现氘掺入，而C-1位未检测到氘信号。结合以上实验及反应过程监测（Figure 4h），作者得出以下结论： [Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-烷基物种通过可逆的β-氢消除/迁移插入实现链行走过程，产物4或其NTs阴离子的形成是可逆的，以及在链行走过程中 [Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-H物种会与烯烃配位，并发生可逆的解离-再插入。而本体系通过使用大位阻双齿膦配体Xantphos（区别于常规平面双齿吡啶型配体），协同氮杂环丙烷开环产生的NTs阴离子（作为碱），成功促进了[Ni⁽ⁿ⁺²⁾]-H物种的还原消除，打破了β-氢消除与烯烃再插入的平衡，实现了"自终止"的链行走过程。该机制同样适用于解释烷基Heck型反应中dppp配体的促进作用。这种新型远程去饱和策略不仅弥补了导向基团辅助方法的局限性（Figure 1c），还能灵活构建不同链长的烯基胺类化合物。

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基于实验结果，作者提出了2-烷基氮杂环丙烷烷基Heck型偶联和远程去饱和反应的可能机理（Figure 5）。反应起始于锌粉还原[Ni^(II)]生成低价[Ni⁽ⁿ⁾]（n = 0或I），同时Zn^(II)与KI协同促进氮杂环丙烷的可逆非选择性碘代开环，生成β-碘代胺A和B。随后[Ni⁽ⁿ⁾]优先与位阻较大的B发生单电子转移（SET），形成更稳定的仲碳自由基D，而伯碳自由基C因闭环速率快于SET而重新转化为B。

在Heck型反应中，自由基D与苯乙烯2加成得到E，进而与[Ni⁽ⁿ⁺¹⁾X]结合形成F。F经历β-氢消除产生[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H和NTs阴离子G（对应产物3），后者通过[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的可逆插入与F、H形成平衡。NTs阴离子作为碱促进[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的还原消除，生成NHTs单元并再生[Ni⁽ⁿ⁾]，完成催化循环。

对于远程去饱和过程，自由基D与[Ni⁽ⁿ⁺¹⁾X]形成I，通过连续的β-氢消除/迁移插入实现链行走，最终建立K、M、[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H与NTs阴离子L的平衡体系。Xantphos配体和NTs阴离子协同促进[Ni⁽ⁿ⁺²⁾X]-H的不可逆还原消除，生成产物4并完成催化循环。

（图片来源 Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，兰州大学王刚伟团队通过动态动力学活化2-烷基氮杂环丙烷实现区域选择性烷基Heck偶联反应、脱氟烷基化反应以及通过链行走实现的远端去饱和化反应，为一系列烯基胺化合物的构建提供方法学基础。