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武汉大学雷爱文/李武/张海波在Nat. Catal.发表电化学氘标记重要研究成果

来源:化学加APP      2025-07-24
导读:近日,武汉大学化学与分子科学学院雷爱文/李武/张海波在国际权威学术期刊《Nature·Catalysis》(IF: 44.6)在线发表题为“Boron clusters as efficient shuttles for electrocatalytic deuterium labelling via radical H/D exchange”的研究论文。化学与分子科学学院何萌博士、邓雪帆博士和姚丰泽为论文共同第一作者,武汉大学雷爱文教授、李武教授、张海波副教授为论文通讯作者,武汉大学为唯一通讯单位。

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氘标记化合物在药物化学、蛋白质组学、化学科学、材料科学、核磁共振氘成像等领域具有重要应用价值。近年来,高效氘标记技术的快速发展使氘代化合物合成成为合成化学的研究热点。例如,药物分子特定位点的氘代有可能提升药物的活性、稳定性和药效。目前,已批准上市的多个氘代药物,包括氘代丁苯那嗪、多纳非尼、德乌拉伐替尼和VV116。除了药物开发,氘代化合物在示踪研究和动力学同位素效应(KIE)机制研究方面也得到了广泛应用。近年来近年来,高效氘标记技术的快速发展使氘代化合物合成成为合成化学的研究热点,氢氘交换被认为是一种理想的氘化手段。化学家们已经开发出多种针对C(sp3)-H键进行氢氘交换以构建C(sp3)-D键的方法,主要包括碱催化、金属催化和光催化等。这些方法为氘代化合物的开发,特别是氘代药物分子的合成,提供了有效的策略,推动了氘代化学的发展。在这些反应中,大部分使用了能够提供氘质子的氘源。然而,目前利用碳自由基与氘自由基通过自由基-自由基交叉偶联的方式构建C(sp3)-D键的方法仍然较少被报道。如果能够实现这一具有挑战性的反应,不仅能为氘代化合物的合成提供更多策略,还能为自由基的研究开辟新的方向。电化学氧化还原是一种有效生成碳自由基和氢自由基的方法。然而,由于这两种自由基的生命周期较短且阴极与阳极之间存在一定的空间距离,电化学方法耦合两种自由基的反应面临着很大的挑战。

硼烷化合物在催化有机反应和构建功能化分子方面发挥着越来越重要的作用。闭式硼簇([closo-BnHn]2-)是结构稳定的多面体簇,具有多个三角形面和两个永久负电荷。由于电子在硼笼内的三维分散,它们表现出芳香性。在氧化条件下,这类硼簇可失去一个电子,形成自由基阴离子。基于前人的研究,雷爱文/李武团队与张海波课题组在长期探究中发现硼簇发生氧化后,会生成硼簇自由基,而这类硼簇自由基具有潜在的攫氢的能力。基于此,作者尝试使用硼簇作为穿梭器(shuttle)来实现电化学条件下的氢/氘交换反应。具体来说,如图所示,硼簇[B10H10]2-在电极表面发生氧化,生成硼簇自由基[B10H10]•-,随后[B10H10]•-可以轻松活化C(sp3)-H/D键并捕获氢/氘自由基形成[closo-B10H10-H/D]-和相应的碳自由基,随后硼簇将捕获的氢/氘运输到阴极,并在阴极还原释放,使自由基重新组合,最终实现氢氘交换。作者猜想硼簇作为一种独特的穿梭器,具有攫氢、储氢、放氢的能力。

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电化学氢氘交换现存的问题以及硼簇作为穿梭器实现电化学氢氘交换反应

循环伏安法(CV),原位高分辨质谱(HRMS)和原位电子顺磁共振(EPR)等实验结果都验证了作者以上的猜想与设计。特别是使用原位质谱来监测这些转化,成功获取到硼簇在电流的作用下,逐渐产生[B10H10]•-[B10H10D]-等关键中间体的信号。同时,原位EPR的结果也表明硼簇的自由基可以在电化学条件下稳定存在。综合上述机理研究的结果,本工作提出了该反应可能的机理。在恒电位电解的条件下,硼簇阴离子[B10H10]2-首先在阳极氧化失去一个电子,得到自由基阴离子中间体[B10H10] •-,继而与底物的C-H键发生HAT作用,得到碳自由基和[B10H10H]-中间体,然后[B10H10H]-在阴极被还原释放氢自由基(H•)和[B10H10]2-。同时,氘代试剂也会发生同样的过程得到相应的碳自由基和氘自由基(D•)。之后底物的碳自由基和氘自由基发生交叉偶联反应得到氘代产物,氘代试剂的碳自由基则和氢自由基偶联得到氢化产物,至此完成氢氘交换过程。阴极释放出的[B10H10]2-又重新参与到反应的循环当中。

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机理研究

随后,作者对底物适用性进行了探索。作者开发的这种方法对于氨基酸类底物的氢氘交换具有广泛的适用性,并且即使在存在较大空间位阻的情况下,通过优化反应条件也能够获得良好的氘代效果。含酯基和羰基的药物分子及天然产物也有较好的氘代率,例如,萨利麝香,异丁司特和己酮可可碱等。除此之外,多种具有酰胺类结构的不同生物活性的药物分子在此反应条件下均能获得良好的氘代效果。这包括具有神经保护和益智作用的阿尼西坦)、具有抗肿瘤活性的苦参碱、有抗虫效果的吡喹酮、除草剂草萘胺、抗胆碱剂托吡卡胺、抑制剂阿哌沙班,安眠剂扎来普隆。同时,作者还实现了部分药物的克级氘代,例如具有抗癌活性的AGI-5198和精神类药物阿塞那平等。这些结果进一步证明了该方法的广泛适用性,能够适应含有不同官能团和活性位点的复杂药物分子,为药物的同位素标记和后续的药效学研究提供了有力支持。

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底物的普适性考察

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氘代药物合成

综上,雷爱文/李武团队与张海波课题组共同开发了一种新型高效的电化学氘代方法,硼簇作为有效穿梭工具实现电化学自由基H/D交换反应。利用该方法成功合成了多个氘标记的药物分子,充分展示了其在药物开发和实际应用中的巨大潜力与广阔前景。研究工作得到了国家自然科学基金支持。

李武教授,博士生导师,国家高层次青年人才。自2022年开展工作以来,聚焦催化氘标记化学,以通讯/共同通讯作者身份发表论文14篇,其中包括:Nature (1篇)、Nat. Catal.(1篇)、Nat. Synth.(1篇)、J. Am. Chem. Soc.(2篇)、 Angew. Chem. Int. Ed.(1篇)、Nat. Commun.(1篇)等。曾获武汉英才“优秀青年人才”、湖北省优秀博士学位论文等奖励和荣誉。主要从事:催化同位素标记化学。李武教授聚焦催化氘标记化学,重点探索以氘水为氘源的电催化和纳米催化氘标记新策略:通过可控裂解氘水原位生成活性氘物种,进而实现高选择性氘标记反应。开发的标记方法有望降低氘标记化合物的合成成本,为氘标记化学更广泛的应用打下物质基础。

论文发表详细情况可参考:ORCID https://orcid.org/0000-0001-7102-4630

个人主页:https://jszy.whu.edu.cn/liwu1/zh_CN/more/1428404/jsjjgd/index.htm

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41929-025-01379-6

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