值得一提的是，这是张俊良课题组今年的又一篇Angew，而就在前几天，我们还解读了华东师大化学系高栓虎教授的又一篇Angew，厉害了，word 华东师大化学系，近期连发高水平文章，向他们致敬点赞。下面我们先解读一下这篇Angew。

重氮化合物是有机化学中非常重要的反应物，可以发生一系列的反应，包括烯烃的环丙烷化，金属卡宾的迁移插入，C-H键的官能团化，X-H（X=O，N，Si等）插入及叶立德的形成反应等。在这些转化中，带有X-H键的芳香化合物如酚类的直接碳氢键取代反应则是广泛存在于天然产物、活性分子及药物分子中（如图1所示），同时也是有机合成中重要的多功能合成子。

图 1 带有邻位苯基取代的酚类天然产物或活性分子

但其中的挑战也是显而易见的，在各类金属如铑、铜、钌、铁等的存在下，底物更倾向于发生X-H键的插入反应。G. C. Fu教授和周其林院士都分别报道了金属催化下的X-H键的插入反应不对称版本。而酚类底物的位点选择性碳氢键取代反应则是既有吸引力又有挑战的课题。近期，张俊良课题组和Shi Xiaodong课题组都曾报道了金催化的酚类底物的化学选择性以及高的位点选择性（对位）的取代反应。而邻位取代和对位相比，挑战更大，因为对于酚类底物邻位和对位的亲核性差别不大，而邻位具有更大的位阻效应。

图 2 酚类底物和重氮酯的反应

为了克服以上的困难，张俊良课题组希望选择一种基于氢键的双功能催化剂，其中氢键受体可以和酚类的氢键给体结合，从而导向邻位碳氢键促使邻位碳氢键的取代反应。因此，作者选择了三-五氟苯基硼(C₆F₅)₃B作催化剂，希望其中的氟原子和酚类的羟基结合形成氢键定位酚羟基的邻位，而硼可以活化基α-重氮酯，从而促进反应。 

图 3 反应条件的筛选

首先，作者以苯酚和α-苯基α-重氮酯的反应为模板反应，以二氯甲烷作溶剂，室温反应，对催化剂和α-苯基α-重氮酯中的R基进行了筛选，发现当R为异丙基时，选用三-五氟苯基硼(C₆F₅)₃B作催化剂可以得到最佳效果（entry 9），当R为位阻更大的叔丁基时，只得到了对位取代的产物。 

有了最佳反应条件，作者对底物进行了扩展，先是选定苯酚为底物，对于α-芳基α-重氮酯中的芳基进行了筛选，可以看出，无论是异丙酯还是甲酯，芳基可以带有吸电子基也可以带有给电子基，卤素、烷基、烷氧基等都可以兼容，还可以是萘环，所有的底物都产率良好，具有较高的化学选择性，且都是邻位选择性。化合物3aj还通过单晶确定了其结构。

图 4 底物扩展一

接着，作者选定α-苯基α-重氮酯，对于酚类底物也进行了扩展，如图5所示，无论是甲酯，还是异丙酯，酚类底物中苯环上可以带有烷基、烷氧基、卤素等，都能以中等到良好的产率得到邻位碳氢键取代的产物。值得一提的是，3,4,5-三甲基苯酚做底物，发生了串联的邻位碳氢键取代反应/内酯化反应，以良好的收率得到了苯并五元环内酯产物（3wa）。

图 5 底物扩展二

该反应不仅可以实现克级规模的大量制备，也可以发生进一步的衍生化得到许多有用的骨架，比如酚羟基OTf化后发生交叉偶联反应得到9，内酯化反应得到11，还原得到羟基化合物10等，都可以得到非常有用的合成子。

图 6 反应产物的多样性转化

最后，作者也对反应机理进行了探讨，通过设计对照实验a和b，苯甲醚或者苯甲醚和苯酚的混合底物中，仅得到少量的苯甲醚邻位碳氢键取代产物，这说明酚羟基通过氢键的方式参与并促进了反应。氘代实验c表明反应中不存在动力学同位素效应，也就是说碳氢键的断裂不是决速步，氘代实验d表明反应中不存在氢氘交换，也不经过烯醇式的过程。

图 7 反应机理的探讨

总结：张俊良课题组在前期工作的基础上，选择了一种基于氢键的双功能催化剂，三-五氟苯基硼(C₆F₅)₃B作催化剂，在较温和的条件下实现了酚类底物邻位碳氢键的取代，该反应操作简便，化学选择性好，产率良好，并且可以实现克级规模制备，产物可以转化为多种有用的有机合成子。该方法是对酚类底物衍生化的重要补充，将在有机合成中具有重要应用。