艾滋病作为一种全球范围内的疾病，对人类的健康和生命构成了极大的威胁。因此，治疗艾滋病药物的开发，一直以来都备受关注。治疗艾滋病的关键在于抑制HIV病毒的逆转录，Merck公司开发的药物Efavirenz（中文名依法韦仑）就有这一功效。依法韦仑是一种手性药物，只有S型的分子具有抗艾滋活性。因此，高对映选择性地合成依法韦仑，一直以来不仅具有学术价值，也非常具有应用价值。Merck公司最初开发的合成路线得到的是外消旋体，而S-型异构体是通过拆分得到的。不对称催化的发展，使人类考虑通过不对称催化合成依法韦仑。第一例依法韦仑的不对称合成是由Carreira在2011年实现。芳基三氟甲基酮1a在环丙烷乙炔、正己基锂、二乙基锌、麻黄素衍生的手性配体3和炔基化产物(S)-2a的共同作用下，能以79% 产率和99.6% ee值得到目标产物（Scheme 1a）。然而该反应使用了较为危险的二乙基锌和正己基锂，并且使用了两种配体，因此也存在应用的局限性。Lonza大大简化了合成方法，但ee值不高（Scheme 1b）。Shibata报道了有机催化的Ruppert−Prakash试剂对炔基酮进攻构建炔丙醇中间体，但反应需要较高用量并难于合成的金鸡纳生物碱催化剂。德国的马尔堡大学Meggers等人利用已知的手性钌催化剂，高效地构建了抗艾滋病药依法韦仑的关键中间体(S)-2a和(S)-2b，反应的产率和对映选择性都非常好。

Scheme 1. 通过催化不对称炔基化构建依法韦仑的报道。图片来源：Org. ProcessRes. Dev.

基于过去的报道，作者首先采用1a作为标准底物，与环丙烷乙炔在60 ^oC反应，Δ-Ru1(3 mol %) 作为催化剂，能以58% 收率和 91.6% ee值得到Merck中间体(S)-2a (Table 1, entry 1)。在反复优化无果后，作者考虑将芳香酮上的取代基由NH₂换成吸电子的NO₂，这样可以提高羰基的亲电性。而硝基化的产物(S)-2c经已经报道的方法很容易转化为(S)-2a。于是，作者利用1c作为底物，对反应条件进行优化。作者发现，1c作为底物，能以93% 产率和99.6% ee值得到目标产物，结果大大优化(entry 2)。进一步优化发现，使用更简单的Δ-Ru2催化剂代替Δ-Ru1，产率和ee值仍然可以保持(entry 3)。不仅如此，在60 ^oC下，使用 0.2 mol % Δ-Ru2，能以95% 收率和 99.4% ee值得到 (S)-2c(entry 4)。另外，使用0.5 mol % Δ-Ru2, 反应能在室温进行，(S)-2c以 96%产率和99.4% ee值获得(entry 6). 控制实验发现该反应对氧敏感 (entry 8) ，但少量的水不影响反应(entry 9)。

Table 1.通过1a 和 1c优化反应条件。图片来源：Org. ProcessRes. Dev

随后，作者以氯代的芳香酮1b作为底物，对反应条件进行了考察。筛选发现，当使用 0.5mol %Δ-Ru1 作催化剂，反应能以99%产率和 90% ee值得到炔丙醇产物(S)-2b(Table 2, entry 1)。与1c类似, 使用更简单的催化剂Δ-Ru2可以得到得到更优的结果 (entries 2−6). 在室温下使用 0.2 mol %Δ-Ru2，能以 95%收率和95% ee值得到(S)-2b (entry 5)。当采用更高的浓度(entry 8) 或CH₂Cl₂ 作为溶剂代替THF (entry 9) 可以得到相当的结果。控制实验证明该反应对氧敏感(entry 10)，但对水不敏感(entries 11和12) 。

Table 2.通过1b优化反应条件。图片来源：Org. ProcessRes. Dev

最后，作者还做了克级规模的实验（Scheme 2）。当使用 1b或1c作底物，对应的炔丙醇产物仍然能以很高的产率和对映选择性获得。

Scheme 2. 克级规模合成(S)-2b和(S)-2c。图片来源：Org. ProcessRes. Dev.

总结：在该工作中，作者发展了高效构建抗艾滋病药依法韦仑中间体的催化合成方法。Lonza炔丙醇中间体 (S)-2b 能以99% 产率和95% ee获得，反应TON高500。Merck 炔丙醇中间体(S)-2a 可以通过硝基中间体 (S)-2c还原得到，而后者可以通过不对称炔基化以97%产率和99% ee值获得。该方法可能会大大降低抗艾滋病药依法韦仑的生产成本。

原文链接：http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00376