汤平平课题组曾用银催化实现了苄位C-H活化合成芳烃的二氟甲基化，该反应被证明经过了苄基自由基中间体过程。受这一结果启发，本文作者试图尝试使用新型三氟甲氧基化试剂（TFMS）来实现苄位C-H键的直接三氟甲氧基化。如Table1所示，本文作者首先使用4-甲基-1,1’-二苯（1a）与TFMS（2）为模型底物来优化反应条件。通过催化剂筛选发现AgOTf是最好的催化剂，使用该催化剂可以以67%的产率得到目标产物3a，而不加银盐则无目标产物生成（entries 1 to 6）。

此外，配体对该反应的进行也非常关键，1,10-邻二氮杂菲-5,6-二酮做配体的产率最高，而不加配体的条件下产率仅有12%（entries7 to 9）。同时，本文作者还筛选了不同的氧化剂，发现最佳氧化剂为K₂S₂O₈。使用Na₂S₂O₈、选择性F试剂、PhI(OAc)₂替代K₂S₂O₈会使产率降低（entries10 to 12），不加氧化剂则没有产物生成（entry 13）。随后，本文作者还对AgOTf的使用量进行了筛选。将AgOTf提升至0.5当量，产率可达76%，化学计量的AgOTf可以让产率达到80%（entry 14, 15）。但是，因为该反应对底物的电子性质非常敏感，在1个当量的AgOTf条件下产率并不总是高于0.3当量AgOTf条件的产率，因此，本文作者使用了0.3当量的AgOTf进行后续研究。

接下来，本文作者进行了Scheme 1所示的底物扩充。不同甲基取代的芳烃（包括具有吸电子、给电子取代的芳烃）均适用于该反应，可以以28%-81%的产率得到相应的三氟甲氧基化产物。但随芳烃上取代基的电负性不同，反应条件要随之调整。例如，具有吸电子取代的底物（1i to 1n），化学计量的AgF₂做银盐最佳。F、Cl、Br、醚、酯、酮、氰基以及磺酰胺基在该条件下均耐受。但羟基、氨基和羧基等具有自由氢的底物不耐受，得不到目标产物。当使用甲苯作为底物，产率仅有28%（2g）。杂环底物（1s和1t）同样可以反应。

除了甲基，本文作者发现亚甲基(1dd to 1ff)在该条件下同样可以进行三氟甲氧基化(3ddto 3ff，产率分别是45%，58%)。随后，本文作者使用1o及1p作为原料来探索此三氟甲氧基化反应的选择性。对于底物1o，三氟甲基化主要发生在一级苄位（而非三级苄位）。而使用1p作为底物，一级苄位及二级苄位均会发生三氟甲氧基化，比例为4:5。这一结果证明此三氟甲基化反应活性二级苄位C-H>一级苄位C-H>三级苄位C-H。值得一提的是，更为复杂的底物在此条件下也可成功实现三氟甲氧基化（3gg和3hh），并且，使用该条件可以在产率基本保持的情况下实现克级规模合成。例如，产物3e就可以以70%的分离产率克级制备，这充分显示了该方法的可扩展性。

受以上结果激励，本文作者继而关注苄位C-H的双三氟甲氧基化。意外的，当使用F-TEDA-OTf作为氧化剂，得到的主产物是α-氟代苯三氟甲基醚4，而未生成双三氟甲氧基化产物。这种同时在一个位置上引入氟原子和三氟甲氧基的方法鲜有报道。目前为止，未有通过C-H活化活化来实现这类转化的相关报道，因此，本文作者进而对该反应做了进一步探索。

使用优化后的反应条件（40 mol%AgOTf, 10 mol%配体，4当量的TFMS，3当量的F-TEDA-OTf，4当量的CsF，DCM，40 ℃，15 h），产物4b的产率可以达到68%。其他供电子取代的甲苯在此条件下也可以得到相应的F、三氟甲氧基同时取代的产物（Scheme2）。但具有吸电子和电中性的取代基的甲苯作为原料不能发生该类反应，可回收到80%以上的原料。值得指出的是，该反应所得到的产物4很容易在硅胶柱或者氧化铝柱纯化的时候分解产生相应的醛。

接着，作者进行了机理研究。首先，使用化合物1a及其氘代类似物1a’在标准条件下进行动力学同位素效应（KIE）试验。通过¹⁹F NMR分析发现，平行试验的kH/kD值为1.4，这说明C-H键的断裂在该反应中并不是决速步。其次，当该反应加入1当量的自由基抑制剂——二丁基羟基甲苯（BHT）或1,1-二苯乙烯，则三氟甲氧基化反应不能进行。而且，当使用底物5作为自由基探针，会得到开环产物6（scheme 3a）。这说明该反应体系存在游离自由基。最后，通过Scheme 3b反应证明该反应是通过先先三氟甲氧基化然后进行F代反应。此外，通过¹⁹F核磁谱也观察到了该反应会生成二三氟甲基化中间体，但该类化合物在此反应条件下不稳定，会分解生成相应的醛。

通过机理证明及DFT计算，本文作者提出了scheme 3c所示反应机理。首先，AgOTf在原位经F离子交换得到Ag（I）F，随后在氧化剂作用下氧化生成Ag（II）F₂。然后，Ag（II）F₂与TFMS作用生成FAg（II）OCF₃，该化合物可氧化苄位C-H键产生苄基自由基II。最后，苄基自由基II与FAg（II）OCF₃反应生成目标产物（path B）。此外，DFT计算还发现苄基自由基II可以被FAg（II）OCF₃氧化产生苄基碳正离子III（path A），该碳正离子也可被OCF₃离子捕获得到目标产物。

总结：汤平平教授课题组首次报道了一种银催化的苄位C-H三氟甲氧基化反应。该反应使用TFMS作为三氟甲氧基化试剂，官能团的耐受性广且适合克级规模合成。并且，本文还首次报道了苄位的同时三氟甲基化和F代反应，具有较高的创新性。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.201807144