交叉偶联反应广泛应用于合成杂环生物活性化合物中，其中大多数的亲电试剂主要是杂芳基卤化物，但杂芳基卤化物具有稳定性差，容易水解等问题。Liebeskind-Srogl偶联反应即金属催化的硫酯和硼酸的C(sp²)-C(sp²)偶联反应拓展了C-C交叉偶联反应的范围，并且已证明用于杂芳烃的合成。双亲电试剂的交叉偶联反应具有高效、简单、实用的优点，避免了制备有机金属试剂，但目前芳基亲电试剂仅涉及各种卤代烃。与芳基卤代烃相比，C(sp²)-S键活化存在三个难点：①SMe负离子的配位能力强；②硫原子容易使催化剂中毒；③硫原子使芳烃富电子，更难发生偶联反应。在本文中，作者报道了Ni催化的C-SMe键活化的还原交叉偶联反应（图1）。

图1：反应背景（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先选用芳基甲硫醚1和CyBr(2)用作偶联反应的模板底物对反应条件进行了优化。发现Ni的富电子配体以及锌粉对反应是必须的，用锰替换锌时反应几乎不能发生。碱的强度也对反应至关重要，将磷酸二氢钾换成磷酸氢二钾或者磷酸钾时，产率都有所下降。不加分子筛或者降低温度都会使产率降低（图2）。

图2：条件优化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最优反应条件后，作者又对底物范围进行了研究。含有各种官能团取代的苯并噻唑衍生物底物，如：腈基、氟、烷基、酯、醚、三氟甲基和噻吩都能很好的反应。对于其他的杂环芳烃，如苯并噁唑硫醚、2-吡啶、2-喹啉、1-异喹啉、2-嘧啶和3-哒嗪也都具有很好的耐受性。溴代烷烃也具有很宽的底物范围，四元、五元和七元环溴代烷烃以及双环降冰片基都能以良好的收率得到偶联产物。杂环溴代烷烃如4-四氢吡喃和4-哌啶也以良好的收率顺利反应。对于不同的非环状的溴代烷烃，都能得到单一异构体的支链产物。带有较长烷基链代替甲基的其他硫醚也能反应，尽管产率较低（图3）。

图3：底物拓展（来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应在10mmol规模下，以67%的产率得到偶联产物证明了该反应的放大性潜力。作者接下来又研究了该反应在药物分子合成中的应用。苯并噻唑硫醚40在还原烷基化（88%）后，C(sp²)-F催化胺化以81%的产率得到药物分子41，并且以同样的方法得到伯胺取代的产物42（图4）。

图4：放大及衍生化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者进行了一系列对照试验验证了该反应的机理。环丙基甲基溴的开环现象表明了反应经过碳中心自由基路线。添加TEMPO以及1,1-二苯基乙烯的实验可能表明烷基自由基的non-cage现象，但5-exo-trig非环化和环化产物的比例并不随催化剂的增多而改变的实验表明不然。有趣的是，2-溴丙基苯在还原条件下偶联仅得到支链产物30-B，相反，在相同条件下2-戊基溴化锌的反应得到30-B和30-L（1.5：1）的混合物，因此否定了有机卤化锌作为中间体的猜想。总之，Ni负责自由基的形成，并发生快速的笼式反弹。另外，开链溴代烷烃观察到的非异构化指出Ni/膦配合物从较高氧化态快速还原消除（图5）。

图5：机理研究（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：德国马克斯普朗克煤炭研究所的Josep Cornella课题组报道了Ni催化的杂芳基C-SMe与溴代烷烃的C-S键活化的还原偶联反应。该反应底物范围广、官能团兼容性好。能够应用于杂芳烃药物分子的合成。

撰稿人：残月