过渡金属催化的芳基卤代物硫醚化反应是合成芳基硫化物的一种有效方法，在医药、材料和天然产物中都有广泛的应用。然而，传统过渡金属催化的芳基卤代物硫醚化反应通常需要使用强碱以从硫醇生成硫醇盐，此外，还需要高温(高达200 °C)和/或特别设计的配体 (图1a)，这在很大程度上限制了官能团的耐受性。为了解决这些问题，2013年，J. C. Peters和G. C. Fu等人率先开发了一种0 °C下光诱导铜催化的芳基卤代物硫醚化反应，但仍然需要强碱NaOt-Bu。在这一开创性工作的启发下，化学家们发展了其他几种室温下，弱碱存在下，光氧化还原介导的芳基卤代物硫醚化反应 (图1b)，然而，室温下电化学促进的芳基、杂芳基溴代物和氯代物的硫醚化反应仍未得到发展。

图1. 芳基卤代物的催化硫醚化反应 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

上海有机所梅天胜课题组致力于金属催化和有机电合成的交叉研究。利用金属催化的高选择性以及电氧化还原能力的可调性，拓展了金属有机电化学在合成化学中的应用。 近年来，该课题组发展了一系列构建C–N、C–C、C–O键的方法 (J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 11487–11494; ACS Catal. 2018, 8, 7179–7189; Chin. J. Chem. 2018, 36, 338–352; Org. Chem. Front. 2018, 5, 2244–2248;Organometallics 2018, DOI: 10.1021/acs.organomet.8b00550; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3293; Org. Lett. 2017, 19, 2905; Chem. Commun. 2017, 53, 12189) 。利用电能驱动化学转化，避免了使用当量的化学氧化剂和还原剂。2017年，Baran等人报道了在温和反应条件下，通过成对电解的方式，芳基卤代物的Ni-催化胺化反应，其中同一反应体系中可以获得镍催化剂的不同氧化态。在本篇Angew中，梅天胜课题组报道了室温下Ni-催化芳基和杂芳基溴代物和氯代物的硫醚化反应，且反应不需要外加碱。

首先，作者以4-溴三氟甲基苯(1a)与4-甲基苯硫酚(2a)为模型底物，在不同反应条件下考察了电化学硫醚化反应(图2)。可以看出，在10 mol% NiBr₂·glyme和4当量LiBr存在下，在4.0 mA下恒流电解，DMF中室温反应6 h，能以85%的分离产率得到目标产物(3a)。NiBr₂、NiCl₂·glyme、Ni(OAc)₂·4H₂O或Ni(acac)₂导致产率下降或无反应。配体筛选中4，4’-二叔丁基-2，2’-联吡啶L1的产率最高。Al牺牲阳极的产率中等，Mg电极的效果更好，而其它阳极电极如Pt，RVC是无效的。在反应结束时，大部分Mg阳极被氧化。除Ni-泡沫电极外，RVC、石墨和Pt等其它阴极电极也是有效的。控制实验表明，NiBr₂·glyme和电流是该反应所必需的。

图2. 反应条件的优化 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

有了最佳反应条件，作者进一步探讨了反应的底物范围和局限性。如图3所示，芳烃被各种官能团如酯、腈、硝基、三氟甲硫基、乙酰基、醛、磺酰基、氯、氟和甲氧基等基团取代(3b-3s)，都取得了良好到优秀的产率。一般来说，含缺电子取代基的芳基溴代物反应良好。此外，各种杂环如吡啶、喹啉、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩和吲哚底物在该电化学硫醚化工艺中也都具有良好的耐受性。然而，在目前的条件下，富电子芳烃并不反应，这可能是由于Ni(0)物种和芳基卤代物不易氧化加成所导致的。

图3. 芳基溴代物底物扩展 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

图4. 杂芳基溴代物底物扩展 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

接下来，作者研究了一系列廉价易得的芳基氯代物的反应活性。同样，缺电子的芳基氯代物和吡啶基氯代物在标准反应条件下都是有效的，能以良好的产率得到相应的芳基硫化物(图5)。此外，含有多种官能团的芳基硫醇，包括甲氧基、烷基、氟、三氟甲基，也都是可以耐受的(8a-8g, 3b)，并给出了优良的产率（图6）。

 图5. 芳基氯代物底物扩展 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

图6. 芳基硫醇底物扩展 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

此外，作者还尝试了克级规模制备的实验，在标准的电化学硫醚化反应条件下，6.0 mmol底物1h，能以60%的产率得到所需产品3h。

图7. 规模制备实验  (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

虽然现阶段对反应机理还没有很好的了解，但作者也作了一些重要的机理验证实验。镁阳极在反应后几乎被消耗掉，说明Mg阳极上发生了Mg⁰到Mg²⁺的氧化反应。在标准条件下，在得到所需的产物3a同时还以良好的收率得到了二硫化物10(图8a)，在没有镍催化剂的情况下，也能生成10，这可能是由硫自由基的二聚反应产生的。用TEMPO捕获硫自由基，以30%的产率得到化合物11，进一步支持了硫自由基的生成。同样，在没有镍催化剂的情况下，也得到了化合物11(图8b)。为了了解Mg阳极上产生硫自由基的原因，作者进行了循环伏安(CV)实验，研究了Mg阳极、硫醇2a和硫醇盐9的氧化还原电位。Mg的起始氧化电位约为-0.7 V vs. Ag/Ag⁺，虽然由于Mg的氧化，没有观察到硫醇2a和硫醇盐9的氧化峰，但在硫醇盐9存在时，氧化电流明显降低，这可能意味着硫醇盐正在发生氧化反应。当使用铝或玻碳阳极时，硫醇盐9的氧化波分别为-1.2 V和-0.8 V vs. Ag/Ag⁺，这些数据表明硫醇盐氧化生成硫自由基是可能的。

图8. 机理研究实验 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

根据文献报道和实验数据，作者提出了如图9所示的可能机理。Ni(II)或Ni(I)通过阴极还原形成Ni(0)物种，Ni(0)和芳基卤代物发生氧化加成，生成芳基Ni(II)配合物12，该配合物与硫醇盐反应生成中间体13，13还原消除得到了产物和Ni(0)物种(路径a)。或者，也有可能经过路径b，涉及硫自由基过程。

图9. 可能的反应机理 (图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

总结：梅天胜课题组开发了在无隔膜电解池中，镍催化的芳基或杂芳基溴和氯代物的硫醚化反应。该反应条件温和、不需外加碱，为芳基硫化物的合成提供了一种有效的新方法。

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• 上海有机所梅天胜课题组发表JACS 报道电化学氧化促进的碳氢键官能团化反应新进展

撰稿人：诗路化语