（图片来源：Nat. Commun.）

无过渡金属参与的碱促进的C-H键活化为基于贵金属或自由基引发剂的C-H键活化开辟了一种实用而经济的途径（图1a），生成的碳负离子一般在化学计量的金属氧化剂存在下，可以与C-N或C-C三键等不饱和键发生自由基加成反应(图1b)。另外，亚胺自由基通常在光或引发剂诱导下由N-O键断裂产生，而过渡金属催化经分子间碳负离子-自由基中转生成亚胺自由基的报道很少（图1c）。

吲哚作为一种典型的五元含氮杂环，是天然产物和药物中最重要的结构单元。大多数合成吲哚的方法都是以苯胺衍生物为基础，其C-N键一般都是预先安装的。因此，作者设想了一种通过苄位C-H加成和亚胺自由基结合，以甲苯和腈为底物环化合成吲哚的策略(图1d)。

图1：反应背景（来源：Nat. Commun.）

作者通过实验探究了反应的机理。首先在碱促进下发生苄位C-H活化生成苄基碳负离子A，其在Cu(II)介导下氧化生成自由基B。B与PhCN发生分子间自由基加成生成亚胺自由基C，然后与芳环加成生成D。D被Cu(I)还原为吲哚，并伴随着Cu(II)的再生。反应在2 mol% CuSO₄存在下以85%的产率生成3a，自由基捕获实验发现TEMPO完全抑制了反应，表明该自由基途径应该是合理的。没有Ullmann型分子内环化的反应进一步证明了反应经历了自由基过程。用钯代替铜盐对反应没有促进作用，表明CuSO₄在反应中起着至关重要的作用（图2）。

图2：反应机理（来源：Nat. Commun.）

作者以甲苯1a与腈2a作为底物对反应条件进行了优化。对于不同的铜试剂，CuO和Cu₂O得到了相似的产率，表明Cu(II)或Cu(I)可能参与了这一反应。最佳的铜盐为硫酸铜，以77%的产率得到了产物。将催化剂的负载量从10%降至2%时，能以85%的最高产率得到目标产物，未反应的腈2a能被定量回收。钯催化剂不能促进这一反应（图3）。

图2：条件优化（来源：Nat. Commun.）

在最佳反应条件下，作者考察了反应的底物范围。不同的2-卤代甲苯在标准条件下都能很好的反应，生成相应的吲哚产物(图3)。底物的官能团耐受性良好，能耐受卤素、(Ar)OH、COOH、MOM、酰胺和酯等官能团。含有羟基和羧基的底物可以直接进行环化，而不需要对官能团进行预保护。反应还可以得到7-氮杂吲哚（3q,3r）。

图3：底物拓展（来源：Nat. Commun.）

作者采用该方法，以苯甲腈和2-碘甲苯为原料，经过三步成功合成了2.9克规模的BACE1抑制剂4b（图4）。

 图4：BACE1抑制剂的合成（来源：Nat. Commun.）

该方法还可以用于合成C3-取代吲哚。作者在图2的基础上进一步优化了反应条件。最终确定腈的用量为2.5当量（图5）。

图5：条件优化（来源：Nat. Commun.）

接下来，作者也对合成C3-取代吲哚进行了底物拓展。反应能耐受大多数官能团，如卤素、OH、COOH、酰胺、酯、硅基、MOM、CF₃、腈、吡啶等。该方法为3-硫代吲哚的合成提供了一条强有力的途径，可以得到芳基或烷基取代的3-硫代吲哚。除了2-卤代甲苯外，2-碘乙苯也能以55%的产率得到所需的3-甲基吲哚6r。该反应还可以中等到良好的产率合成C2-烷基吲哚（6u-6z)。产率似乎取决于腈的空间位阻（图6）。

 图6：C3-取代吲哚的范围（来源：Nat. Commun.）

在2-巯基苯甲酸和三氟乙酸存在下，C3-苯硫基可以很容易被去除。因此，PhS-基可以作为有机合成中的一个离去基团。在图7中，以5或1为原料，经过两种途径合成了3。吲哚3a和3b都可以通过这两种途径以高产率获得，而吲哚3v和3w只能通过路线1获得。表明硫代底物5相对于1确实更容易反应，通过5可以得到一些通过1和2所不能合成的吲哚。

 图7：从1和5合成3的比较（来源：Nat. Commun.）

在超过10克级规模下，以5f为起始原料，经过三步以85%的产率合成了潜在的抗乳腺癌化合物8（图8）。

 图8：8的克级规模合成（来源：Nat. Commun.）

作者又进行了进一步的实验探究反应的机理(图9)。以CuSO₄为催化剂的XPS实验表明，Cu(II)和Cu(I)均能反应，表明Cu盐确实参与了反应。为了避免反应产生的碘化钾的干扰，采用氯代底物对反应混合物中的Cu(II)进行了碘量法测定，结果显示Cu(II)的量为65%。因此证明反应可能是通过图2所示的自由基途径进行。

图9：XPS实验（来源：Nat. Commun.）

总结：中国科学技术大学的康彦彪课题组和南京工业大学曲剑萍教授合作报道了碱促进的苄位C-H键活化和铜催化的碳负离子自由基氧化还原策略结合的环化反应。其中催化量的铜盐用于阴离子自由基氧化还原中转，无需化学计量的金属氧化剂。并且避免了通过N-O/N-N均裂或自由基引发剂产生亚胺自由基。实现了N-H吲哚及其类似物的模块化合成。该方法使用廉价的绿色试剂(CuSO₄，t-BuOK)和含量丰富的原料（甲苯和腈），能很好地应用于药物的大规模合成。

撰稿人：残月