图1：李大为教授团队利用单一股线构筑不同单分子拓扑结构（Nature 2020, 584, 562-568.）

　　“该篇工作最大的创新点是我们首次实现了利用单一分子股线通过模拟分子伴侣蛋白诱导蛋白折叠的过程，构筑了三种不同的分子拓扑结构，这一过程完全区别于该领域以前所报道的一种合成方法对应一种拓扑结构的策略，大大拓展了分子拓扑学在未来研究拓扑类蛋白功能及构象关系的潜力。”李大为教授介绍，“与此同时，值得一提的是，在我们所得到的三种拓扑结构中，存在对称度较低的5₂结这一结结构，这也是科学家首次报道该拓扑结构的合成策略。”

李大为教授在华东师大作主题演讲

Nature关注：一条分子链，打出多种结

　　作为分子拓扑学方向的奠基者和开拓者，李大为教授在构筑纳米结构的分子结和探索其性质和功能方向做出了卓越的贡献。在此前的研究中，李大为教授课题组已经报道了很多利用不同金属模板的策略构筑不同复杂程度的单分子结，但仍然缺乏用一条分子链打出多种结的策略。针对这一科学问题，受伴侣蛋白（Chaperone）机制启发，李大为教授团队基于上述工作，在一条分子链上，利用过渡金属离子和镧系金属离子作为正交模板，通过点手性诱导构筑了具有单一拓扑手性的分子结5₂。此外，研究人员也能够利用该分子链选择性合成大环0₁（unknot）和分子结3₁另外两种拓扑异构体。这不仅提供了构筑复杂分子结的策略，同时也推动了分子拓扑学的发展。

图2：分子结5₂的合成

　　分子结5₂的合成由四步制备得到（图2）。首先配体L1与Cu(I)配位高效率地形成两种金属络合物（ΛCu和ΔCu）; 第二步，由于配体中点手性的诱导，只有其中的一种构型ΛCu络合物能够与三价镥离子形成开链的分子5₂结; 第三步，通过烯烃复分解锁定开链结构得到金属分子5₂结; 第四，脱去两种金属离子制备得到有机分子5₂结。需要指出的是，分子结5₂的合成不受热力学控制，不同的金属离子添加顺序会产生不同的结果。实验结果表明，仅在先添加Cu (I)然后添加Lu (III)的条件下可以得到正确折叠的主要中间体(ΛCu，ΛLu)-L1•[Lu] [Cu]。研究人员通过核磁共振氢谱证实了1•[Cu] [Lu]的合成，同时圆二色谱（CD）的信号表明产物的拓扑结构和立体构型是(+5₂)–1•[Cu][Lu]。

　　此外，分子链L1也能够通过大环化形成分子结0₁，或利用镧系金属离子形成分子三叶结3₁。质谱证实了这三种拓扑异构体具有相同的分子量，CD光谱表明三种拓扑异构体之间仅有微小差异，这表明在不存在金属离子的情况下，三种拓扑异构体之间不存在优势构象。然而，这三种拓扑异构体在NMR DOSY谱中显示出不同的扩散常数，从而从侧面证实了分子5₂结的结构（图3）。

图3：无金属拓扑异构体的合成与表征

　　与此同时，由于该结构内部存在正交的金属配位位点，因此在所形成3₁结结构内，通过添加不同的金属模板，可以实现结结构的运动，由原先的Cu位点转移至Lu位点，而这也是首次在单分子结结构中实现结点的运动，为后续研究蛋白结结构运动提供了可行性方案（图4）。

图4：分子3₁结内部结点运动行为

　　在该工作中，单分子股线构筑不同分子结结构在分子层面模拟了分子伴侣蛋白的诱导蛋白质折叠过程。而且，这种在DNA和蛋白质分子中存在的分子5₂结，是首次在实验室中被制备出来，填补了分子结周期表中的重要一环，对研究可以打结的DNA和蛋白质的结构和功能有重要的指导意义。

“以最为挑战的科学问题来切入，以最优美的化学手段去实现”

　　“我们课题组一直秉持高效工作、独立思考的原则，是一个朝气蓬勃、充满快乐的团队。”在李大为教授的课题组里有一种定期举行的“茶歇假日”活动，以茶话会的形式来讨论课题组成员们关于自己未来学术追求和人生发展的规划。李大为教授认为，这样的交流使得团队成员都有明确的定位和工作计划，这也是支持帮助他们实现理想的最好办法。

　　李大为教授自2017年10月加入华东师大化学与分子工程学院，在不到三年的时间内，组建了以人工分子机器人及分子拓扑学为研究重点的科研团队，并一直致力于探究仿生分子机器运行原理及拓展单分子拓扑结构潜在功能及应用等方向的研究，领导华师大研究团队在以下几方面取得重要进展：（1）首次提出利用机械模拟与仿生模拟两种不同策略在构筑分子机器人过程中各自的应用优势，从而指导未来分子机器人的设计（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, 9397-9404. 图5a）；（2）利用三金属环状中间体实现单一拓扑手性分子三叶结结构的高效构筑（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14249-14256. 图5b）；（3）利用转金属化实现多种过渡金属分子五叶结结构的制备（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3952-3958. 图5c）以及（4）首次利用实验探究分子打结过程对于分子理化性质的影响（Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2019, 116, 2452-2457. 图5d）。相关研究成果均以华东师范大学为第一单位发表，上述工作的第一完成人张亮博士为华东师范大学化学与分子工程学院紫江青年学者。

　　基于李大为教授近期依托华东师大在纳米分子科技领域的研究成果，Nature杂志曾于2018年对李大为教授研究团队进行了重点报道（‘Small science grows large in new hands’ Nature 2018, 564, S65-S66. 图5e），认为相关合作已经成为推动中英友好科技合作的典型事例，为未来中英科技合作建立了新范式。

图5：（a-d）李大为教授华师大团队近期研究工作回顾;（e）李大为教授与团队负责人张亮博士

　　“我们课题组的工作基本都是长线研究，我知道这一点并不‘讨巧’，但我还是坚持鼓励学生以最为挑战的科学问题为切入点，以最优美的化学手段去实现我们的目标。”李大为教授表示，“两边团队一直都在紧密合作、资源共享，真正做到了将中英两种文化、两种科研体系深度融合，我相信未来也会做的更好。”

Nature原文报道：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2614-0