用于阿尔茨海默病联合治疗的新型靶向高效纳米系统

如果说，药物是人类发明用来抵御病痛的武器，那么被吞下的一粒药，要在人体内经过多么漫长而奇妙的旅程，才能最终抵达它的战场？

比起人体的其他器官，大脑是最为精密复杂而又神秘莫测的“未知之境”，“以现有的阿尔茨海默症为例，目前市面上的主流治疗药物，最终能作用于大脑的药物剂量并不够多。

“天津大学生命科学学院教师武晓丽说。她所供职的生科院纳米生物医学研究所，一直致力于纳米诊疗系统方面的基础和应用研究。他们给药物设计出“纳米战衣”，可将药物包裹在纳米颗粒中，使其得以顺利在人体内“翻山越岭”精准抵达目标位置、持续释放；在大幅提高药物生物利用度的同时，降低其副作用。

这项研究近日在治疗阿尔兹海默症的治疗方面取得了新进展，天津大学生命科学学院纳米生物医学研究所所长常津教授所带领的团队在Advanced Science（《先进科学》） 上发表了关于人血清白蛋白纳米药物对阿尔兹海默症治疗机制的研究。

研究结果显示，该人血清白蛋白药物递送纳米系统可显著提高治疗药物的入脑效率和脑内滞留能力。阿尔兹海默病小鼠模型显示，该纳米药物可改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍，减缓疾病的发病进程。这意味着，该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿尔兹海默症治疗新候选方案。

　　探索阿尔兹海默症治疗的新办法

　　9月21日，是世界阿尔兹海默症日，有统计显示，我国阿尔兹海默症患者居全球首位，是全世界新发病例增速最快的国家之一，预计到2050年我国阿尔兹海默症患者人数可达3000万人。然而，对这种常见的神经退行性疾病，人们对它既熟悉又陌生，目前并没有找到其发病的确切机理，也尚无有效的治疗方法。

　　科学家们通过对阿尔兹海默症患者长达数十年的观察研究发现，随着年龄增长，金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和神经递质乙酰胆碱水平的降低是重要的诱发因素之一，可导致认知减退，推动疾病发展，症状包括记忆力丧失、决策能力丧失、语言能力丧失等。

　　仿佛是摆在人类面前一个巨大的多米诺骨牌，虽然还没有人知道最初是什么按下了“起始键”诱发了阿尔兹海默症，但科学家们认为，如果能够在疾病过程中及时阻拦上述诱发因素，就有可能延缓甚至控制它的发展。近年来，面世的阿尔兹海默症药物，都在试图成为阻拦骨牌进一步倒塌的武器。

　　天津大学常津教授带领的团队抓住目前公认的诱发阿尔兹海默症的可能因素，即金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和乙酰胆碱失衡，提出需要一种既能抑制和减少金属离子聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗方法实现阿尔茨海默症的治疗。

　　在现有药物中，他们选取了具有上述功能的氯碘羟喹和多奈哌齐两种药物，把它们装进由人血清白蛋白做成的“纳米战衣”，让药物能在人体内“乘风破浪”直抵病灶。

　　穿上“纳米战衣”药效大不同

　　通常治疗阿尔兹海默症的口服药物，在通过消化系统入血后，还要跨越人脑中难以逾越的血脑屏障。血脑屏障是人类重要的自我保护机制之一，它是由脑毛细血管内皮细胞、神经胶质细胞和脉络丛构成，用以阻止有害物质由血液进入脑组织。这同时也意味着，药物想跨越血脑屏障也非常困难。

　　天大团队的科学家们设想，能不能给药物找一条进入大脑的“捷径”？他们尝试把药物从鼻腔滴入，这是绕开血脑屏障的“近路”。他们研制的“纳米战衣”由人体自身的血清白蛋白做成，既保证了安全性，也会被免疫系统认为是“自己人”，避免了被“剿杀”的风险。

　　这次，必须经过的通道是鼻腔，而鼻腔黏膜也是一道天然屏障，为了顺利穿过这层阻挡，科学家们在“纳米战衣”上添置了两种特别的“小装备”：一种是可跨越鼻粘膜的跨膜肽（TAT），另一种是靶向制剂神经节苷脂（GM1）。前者可以提高纳米颗粒跨过鼻黏膜的效率，使药物能更快更好在脑内富集；后者可以帮助已穿过鼻黏膜的药物，快速聚集到脑内病变部位。

　　另外，“纳米战衣”还同时解决了氯碘羟喹水溶性差和多奈哌齐副作用大的缺陷，使得药物能够更好地缓释，更有效地滞留在病变部位，提高积累量，安全性也更高。

　　倘若能按照这个设想再往前走，未来的患者将不再需要大把吃药，也不用再忍受传统药物带来的副作用，只需要在鼻腔滴入几滴药，就能达到高效的治疗效果。

　　在把药物送入身体之前，科学家们还可以给“纳米战衣”进行荧光标记，以便给药后通过活体成像仪直接观测药物作用的动态过程和分布。这项药物可视化技术也同样适用于肿瘤药物治疗过程的CT和MRI检测。

　　给药物加“开关”精准攻击癌细胞

　　除了团队领军人常津教授，这支科学家团队平均年龄不足35岁，这些年轻人一直试图使用纳米生物医学材料和技术在重大疾病诊疗方面寻找新的突破。

　　许多材料都可以被他们改造成神奇的“纳米战衣”，量子点、纳米金、纳米银、纳米磁微粒、稀土、上转换、近红外纳米微粒、高分子脂质体等微纳米颗粒都成了他们手中的“兵器”，不同的纳米颗粒因本身具有不同功能而在各种场合派上用处。

　　不仅是阿尔兹海默症，他们还把纳米靶向控释治疗技术用于肿瘤、糖尿病等重大疾病的治疗中，将体外体内诊断技术和靶向控释治疗技术有机结合，尽可能实现对重大疾病的早期诊断和精准治疗。

　　比如，该团队将纳米技术与靶向控释、光遗传学、声遗传等技术相结合，创新合成多种具有优异特性的纳米材料，自主研发了一系列多模态探针引导的可视化纳米药物，应用于多种乳腺癌、脑瘤、肝癌、肺癌等肿瘤的可视化治疗。

　　化学治疗是肿瘤临床治疗的策略之一，但常规药物在人体内递送的过程中，往往会有不可控的药物释放。众所周知的，化疗毒副作用大，患者痛苦不堪。

　　研究者尝试在药物的“纳米战衣”上加设一个“开关”，可以根据病人的具体需求，先靶向递送药物至患处，实现药物的时空精准控释并最大限度地防止对正常器官组织的损伤。

　　光、声敏感的纳米载体便是其中一种“开关”，研究者可以用光或超声波激活药物，驱使其在准确的时间和位置释放出来攻击癌细胞，抗癌药物释放量等可以通过光和超声波的强度、波长和照射时间来进行精确调控。

　　与此同时，应用纳米技术还能解决传统疾病检测技术中存在的灵敏度低、特异性差、操作耗时和价格昂贵等缺陷。

　　年轻研究者们已尝试将纳米技术与分子诊断、大数据和人工智能技术有机结合，创制出高性能微纳生物新材料，实现了样品快速分离、检测信号放大和微弱信号保真，实现快速、灵敏、准确和高通量检测，进而开发出肿瘤、传染病、心衰、帕金森等系列疾病的多种诊断产品，产品性价比高，并替代了部分进口产品。

　　在这个朝气蓬勃、勇于探索和创新的青年科学家团队看来，科学探索永无止境，能实实在在地帮助更多患者摆脱病痛，提高人民健康水平，这是驱使他们不断勇往直前的动力。

中国青年报 2020年09月08日 12 版  中青报·中青网记者 胡春艳