脂肪胺衍生物广泛存在于活性天然产物和药物中，因此，胺的高效选择性合成一直是重要的研究课题。目前，已有多种合成胺的方法，如亚胺的亲核加成、金属催化的交叉偶联和氮宾插入。过渡金属催化的不饱和碳-碳键的氢胺化是合成胺衍生物最直接、最具原子经济性的方法之一。炔烃是通过氢胺化和氢化组合来合成脂肪族胺衍生物的优势底物（Scheme 1a）。2005年，Doye课题组以钛配合物作为催化剂用苯胺和氢硅烷首次实现了炔烃的分子间还原氢胺化。随后，刘心元、龚流柱、支志明、Beller、史晓东等人通过Lewis酸催化剂实现了各种分子间和分子内反应。然而，脂肪族炔烃研究相对较少，并且官能团的耐受性有限。

炔烃的顺序半加氢/氢胺化提供了一种步骤经济性策略。由于弱电性和空间因素，脂肪族炔烃是有机转化中具有挑战性的底物。尽管炔烃的半加氢和烯烃的氢胺化已有报道，但仍存在如下挑战：1）避免半加氢反应的副反应如烯烃的异构化、过度还原和炔烃的氢胺化；2）控制区域选择性，特别是末端炔烃的区域选择性半氢化鲜有研究；3）“一锅法”实现两种转化。近年来，Buchwald课题组报道了脂肪族炔烃的顺序半加氢/氢胺化反应并提出了反应机理：半氢化和氢胺化均由不饱和碳-碳键反马氏选择性插入到H-Cu键，然后活性物质进行质子化或亲电胺化。然而，由于空间因素，脂肪族烯烃或炔烃插入金属氢化物键通常会将金属导向位阻较小的碳原子，使得马氏中间体的生成更具挑战性。目前，尚未报道脂肪族炔烃的双重马氏（Markovnikov）选择性顺序半加氢/加氢胺化反应。近日，浙江大学陆展课题组开发了一种钴催化的脂肪族炔烃的马氏选择性顺序半加氢/氢肼化反应，可以获得具有高度化学和区域选择性的胺衍生物（Scheme 1b），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c07258）。

首先，作者以4-苯基-1-丁炔1a为模型底物和2-重氮-2-苯基乙酸苄酯2a为氮源开展了研究（Table 1）。室温THF溶液中，在PhSiH3存在下，以H2O为氢供体通过衍生自Co(OAc)2和(OPAQ) L1的催化剂获得最佳条件（3a，83%）。对照实验表明，配体L1、PhSiH3或Co(OAc)2是必不可少的。当用CoCl2代替Co(OAc)2后，未观察到任何产物。当反应暴露于空气而非N2保护时，半加氢产物收率很低。随后，作者研究了部分C2或C1对称的NNN螯形配体。其中，对称的双氨基喹啉L2或双2-噁唑啉基苯胺L3没有催化活性或催化活性差；含2-噁唑啉基苯胺骨架的不对称三齿配体L4可以催化反应并以63%的收率得到3a；此外，PDI和PyBox均不能催化该转化。

确定最佳反应条件后，作者考察了该转化的底物范围（Table 2）。简单的末端炔烃均适合该转化，并且具有良好的官能团耐受性，如醚、酯、草酸酯、酰胺、缩醛、腈、卤化物、游离醇、游离胺等都可兼容，可以中等至良好的收率得到相应的产物。在Lewis酸催化剂存在下，1w进行分子内环化得到产物3w（54%）。含杂环的炔烃如吲哚（1x）、咔唑（1y）和噻吩（1z）也可以74~86%的收率得到相应产物。苯乙炔1aa可以96%的收率得到相应的产物3aa。含有生物活性分子如氨基酸、薄荷醇、胆固醇、萘普生和香茅醇的末端炔烃可以61~76%的收率得到相应产物，表明该转化适用于复杂分子的后期官能团化。

该反应可以在室温下以克级规模进行得到3a（60%，eq. 1）。为了证明官能团化的胺的实用性，作者研究了半加氢/氢肼化产物的进一步转化。在HCl（gas）气氛下回流，3h可以转化为盐酸肼5（eq. 2）；腙也可以转化为吡唑6（eq. 3）和1,3-二取代的苯并吡唑7（eq. 4），后者是很多药物的关键骨架。此外，通过简单三步操作可以得到保护的伯胺8a-8b和抗组胺药异丙嗪9a。在SmI2作为还原剂时，3a的氮-氮键可以顺利裂解（eq. 6）。

为了阐明可能的反应途径，作者进行了对照实验。二苯乙炔的半加氢表明，在没有HAT过程的情况下该反应最初通过立体定向炔烃插入到氢钴键，然后烯烃异构化进行。在无水条件下，脂肪族炔烃的半加氢反应缓慢；当加入3 eq. H2O后，该反应显著加快（eq. 7）。时间进程研究表明，重氮化物的存在会降低炔烃的半加氢以及过量氢化和异构化的速率，从而使反应平稳进行。对于末端炔烃，用PhSiH3和氘水对氘标记的十二烷-1-炔12进行半加氢得到氘代烯烃（50% NMR收率），其中D 85%在2位（eq. 8），E/Z-异构化可能导致1(E)-位D原子降低而1(Z)-位D原子增加。该结果表明，脂肪族末端炔烃的这种半加氢应该主要进行马氏选择性氢金属化，这不同于Lalic的反马氏选择性的结果。与刘心元提出的利用PNP和NNP螯合配体进行钴催化的末端炔烃半加氢的亚乙炔型和炔基型机理组合相比，这是首次通过钴催化实现独特的马氏选择性氢金属化。环丙烷自由基开环实验表明，烯烃氢肼化是一个HAT过程（eq. 9）。此外，不对称反应的初步研究结果为41%收率（78:22 er）。

基于实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）：Co(OAc)2与配体和氢硅烷反应得到氢化钴A；炔烃与A配位，然后炔烃插入钴氢键生成乙烯基钴C，其经H2O水解形成D和烯烃；D与氢硅烷通过σ键易位再生A。随后进行炔烃半氢化，A经金属氢化物HAT过程释放碳自由基中间体和E，后者可能与重氮化物配位降低炔烃的半氢化效率。碳自由基中间体被E捕获得到F，其可能经从钴到氮原子的烷基迁移生成烯醇化钴G，但不能排除SH2途径，也不能排除碳自由基直接进攻钴配位的重氮化物的可能性。G与氢硅烷反应再生A并产生乙烯基硅醚中间体，该中间体经水解和异构化得到产物。

小结：浙大陆展课题组报道了一种钴催化的脂肪族末端炔烃与氢硅烷和重氮化物之间的双重马氏选择性顺序半加氢/氢肼化反应，可以“一锅法”获得具有优异官能团耐受性和区域选择性的胺衍生物。OPAQ氢化钴络合物对脂肪族末端炔烃通过独特的钴催化下马氏选择性氢金属化的半加氢和烯烃通过钴催化HAT过程的氢肼化发挥着双重作用。此外，腙化合物可以很容易转化为潜在有用的杂环和各种胺衍生物。

撰稿人：爽爽的朝阳