肺癌是世界癌症死亡的主要原因，每年估计有160万人死亡。据估计，2015年中国肺癌发生病数为78.2万人，占新发癌症的20.65%，是我国第一大癌症，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）约占肺癌的85%。大多数晚期NSCLC患者仍采用常规化疗方案治疗，如铂类药物，但常常伴有耐药性。诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）被认为是一种很有前途的癌症免疫治疗策略。化疗药物诱导的ICD可作为一种新的治疗非小细胞肺癌方法，突破耐药屏障，刺激肿瘤特异性T细胞免疫应答，增强免疫治疗的抗肿瘤作用。

目前只有少数的化疗药物可以诱发ICD，而且多数为非金属化合物，金属ICD诱导剂研究目前集中于铂(IV)配合物，钌(II)配合物和铜(II)配合物等，主要诱导结肠癌、乳腺癌免疫原性细胞死亡。铱(III)配合物诱发肿瘤细胞产生ICD目前尚未见文献报道。

图1. 铱(III)配合物诱发非小细胞肺癌ICD的作用机理示意图

近日，中山大学化学学院巢晖教授研究团队报道了一例基于铱(III)配合物的非小细胞肺癌ICD诱导剂（Ir1）。 Ir1诱导肿瘤细胞产生ICD，释放损伤相关模式分子（DAMPs），最终激活T细胞相关的免疫应答。据悉，这是首例用于非小细胞肺癌的内质网靶向铱(III)配合物ICD诱导剂。

Ir1通过内吞途径有效靶向NSCLC细胞内质网，触发ROS的产生和内质网应激，以及线粒体膜电位（MMP）的丢失，导致严重的细胞内损伤。Ir1具有较高的细胞毒性，并在A549肺癌细胞和顺铂（CDDP）耐药株A549R细胞中诱导ICD的多个特征性标识，如钙网蛋白（CRT）的表面暴露、高迁移率蛋白（HMGB1）和ATP的胞外释放等。同时通过疫苗实验也证实，肿瘤细胞经Ir1处理后可以触发实验动物产生适应性免疫反应，激发了强烈的抗肿瘤免疫。因此，Ir1是一种具有ICD和化疗双重作用的抗肿瘤药物。

该研究成果发表在化学顶级期刊Angewandte Chemie International Edition ，并被评为VIP论文。文章的第一作者是中山大学博士研究生王丽丽，通讯作者为巢晖教授（Lili Wang, Ruilin Guan, Lina Xie, Xinxing Liao, Kai Xiong, Thomas W. Rees, Yu Chen, Liangnian Ji, and Hui Chao*,  Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202013987）。全文链接： https://doi.org/10.1002/anie.202013987

以上研究工作得到了国家自然科学基金（21525105， 21778079，21907112），教育部（No.IRT-17R111）和中央高校基础研究经费（20lgjc01）等项目的资助。

参考资料

[1] 中山大学化学学院，巢晖教授团队发现首例诱导非小细胞肺癌免疫原性死亡的铱(III)配合物，http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7879