研究目的：发展全新的合成方法，实现天然产物和药物分子“优势骨架”α-亚甲基-g-丁内酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL)的多样性和可控性合成

α-亚甲基-g-丁内酯（α-methylene-g-butyrolactone，MBL)是有机化合物中一种重要的结构单元，广泛存在于众多活性天然产物以及药物分子结构中。作为一种Michael反应受体，α-亚甲基-g-丁内酯可与生物大分子通过1，4-共轭加成反应形成共价键，进而影响其生理功能，被视为一类具有共价结合模式的“药效团”。传统构建此类化合物的方法在产物结构多样性和化学、立体选择性控制方面存在不足之处，因此发展新颖高效、精准可控的合成方法解决此类化合物的多样性合成问题具有重要的研究和应用价值。

图1.含有α-亚甲基-g-丁内酯结构单元的一些重要天然产物和活性分子

研究阶段一：dyotropic重排反应的难点突破

唐叶峰课题组长期致力于dyotropic重排反应研究，并将其应用于活性天然产物合成。2012年，该课题组报道了3,4-顺式二取代- b-环丙内酯dyotropic重排反应，并将其应用于苍耳烷倍半萜类天然产物全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984–6988）。在此基础上，本项研究将该反应扩展到另一类更具挑战性的底物，即α-亚甲基-b-环丙内酯。此类底物的dyotropic重排反应之前从未有人报道，主要是存在以下难点：1）底物具有高环张力和高度官能团化的特点，易发生一些潜在的副反应，如酰基C-O键或烷基C-O键断裂开环反应，Michael 加成反应和脱CO₂反应；2）该类底物构象灵活，即使发生dyotropic重排反应，迁移基团的化学选择性（如氢迁移或碳迁移）较难控制，存在不确定性。

通过系统优化反应条件，唐叶峰课题组顺利实现了α-亚甲基-b-环丙内酯dyotropic重排反应。研究表明，该反应具有广泛的底物适用性，可适用于不同取代类型的α-亚甲基-b-环丙内酯。尤为重要的是，反应中迁移基团的迁移顺序表现出一定的规律性（芳基>氢>烷基），因此反应产物取代类型和立体化学可调可控。计算化学和实验证据表明，该反应很可能是通过协同异步的机理进行。利用该方法，唐叶峰课题组完成了7种取代类型、超过90个α-亚甲基-g-丁内酯的合成，包括一些天然产物、天然产物核心骨架以及生物探针分子，充分展现了该方法的普适性和实用性。

图2. α-亚甲基-b-环丙内酯dyotropic重排反应研究及应用

研究阶段二：化合物的活性筛选及作用机制研究

王戈林课题组对上述合成工作中获得的化合物进行了活性筛选。初步结果显示，其中一些化合物对多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性。进一步研究表明，该类化合物的抗肿瘤靶点和作用机制较为新颖，值得进一步深入探索，相关工作目前正在进行当中。

以上研究于2020年12月22日由清华大学药学院唐叶峰课题组与王戈林课题组合作在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed）上发表，论文标题为“环张力驱动的dyotropic重排反应：一种经由扩环方式构建α-亚甲基-g-丁内酯的通用方法”（Strain-Driven Dyotropic Rearrangement: A Unified Ring-Expansion Approach to α-Methylene-g-butyrolactones），该论文被期刊编辑选为“热点论文（hot paper）”

该项研究工作化学合成部分主要由唐叶峰课题组博士生雷小强完成，生物活性数据由王戈林课题组博士生齐晨完成，唐叶峰教授和王戈林教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金，国家创新药物重大科技计划和佛山-清华创新专项基金的资助。

参考资料

[1] 最新研究成果 | 活性分子合成新方法| 唐叶峰课题组和王戈林课题组合作在天然产物和药物分子“优势骨架”合成方面取得新进展,http://www.sps.tsinghua.edu.cn/cn/news/achievement/2021/0105/708.html

[2] 论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013169