图1 各类抗疟药物出现耐药性报道：红色表示出现氯喹耐药性的地区、蓝色表示出现周效磺胺-乙胺嘧啶类药物耐药性的地区、绿色为出现青蒿素类药物耐药性的地区[2]

2021年1月5日，清华大学药学院尹航团队与原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁团队合作，在《美国科学院院刊》（PNAS）上在线发表了题为“靶向PfHT1蛋白正构-别构双位点的选择性抗疟药物开发”（Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents）的研究论文。这是两个团队继2020年8月发表《细胞》（Cell）论文“抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础”（Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum）之后，对推动“饿死疟原虫”这一抗疟新策略取得的新研究进展。

靶向恶性疟原虫摄取葡萄糖过程的“饥饿疗法”，是一种潜在的新型抗疟策略。在这个过程中，恶性疟原虫源己糖转运蛋白PfHT1（Plasmodium falciparum hexose transporter 1）承担着转运葡萄糖的关键作用。颜宁团队和尹航团队于2020年8月28日在线发表在《细胞》杂志的研究论文中首次报道了靶向PfHT1蛋白别构抑制的结构学基础，并基于由抑制剂作用产生的别构空腔进一步提出了靶向PfHT1蛋白“正构-别构”双位点共抑制剂的设计理念[3]。

研究团队在发表于《美国科学院院刊》的新研究论文中进一步探究了该类抑制剂分子的抗疟可行性与作用机制。通过结构解析，研究者发现在相同抑制剂的作用下，人源葡萄糖转运蛋白（hGLUT3）的构象没有发生明显变化且不存在类似于PfHT1蛋白中的新空腔结构——这说明靶向PfHT1蛋白的特异性别构空腔进行抑制剂设计是实现选择性的关键。在原有的研究基础上，研究团队针对别构位点对抑制剂进行了进一步的改造与优化，获得了活性、选择性均有提高的TH-PF系列化合物。通过一系列的原虫实验证明了该系列化合物对疟原虫具有高杀伤性且抑制活性随着培养环境中葡萄糖浓度的降低而增强，同时通过阻断对葡萄糖的摄取有效抑制疟原虫的糖酵解活性。更重要的是，该系列化合物对红内期疟原虫各亚期都有良好的抑制效果，且与现有抗疟药物（双氢青蒿素）表现出不同的作用模式，这代表着一种新型抗疟药物的研发思路，从而为该系列抗疟药物的进一步开发奠定了基础。

文章的共同通讯作者为清华大学药学院尹航教授、原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁教授、全球健康药物研发中心（GHDDI）加藤信高（Nobutaka Kato）博士和原清华大学生命科学学院蒋鑫博士；共同第一作者为清华大学化学系2016级博士生黄健、清华大学生命科学学院博士后袁亚飞与全球健康药物研发中心研究人员赵娜。

本研究历时多年，在此过程中经费来源于清华大学结构生物学高精尖创新中心、生物联合中心、膜生物学国家重点实验室、国家自然科学基金与北京高校卓越青年科学家计划项目的支持，实验受到全球健康药物研发中心（GHDDI）、日本SPring-8同步辐射中心、上海同步辐射光源（SSRF）、清华大学蛋白质研究技术中心X射线晶体学平台及清华大学药学技术中心的支持。

参考文献：

[1] World Health Organization, World Malaria Report (2020).

[2] *Haldar, K.; Bhattacharjee, S; Safeukui, I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev Microbiol. 2018, 16(3), 156-170.

[3] Jiang, X.#; Yuan, Y.#; Huang, J.#; Zhang, S.#; Luo, S.; Wang, N.; Pu, D.; Zhao, N.; Tang, Q.; Hirata, K.; Yang, X.; Jiao, Y.; Sakata-Kato, T.; Wu, J.W.; Yan, C.; Kato, N.; *Yin, H.; *Yan, N. Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Cell 2020, 183(1), 258-268.e12.