▋资伟伟课题组JACS:基于双功能氢键膦配体的氧烯丙基钯反电子需求不对称(3+2)环加成

 氧烯丙基正离子（Oxyallyl cations）是一类同时含有带正电荷的烯丙基部分和带负电荷的氧原子活性中间体，文献报道其具有很强的亲电性。在已报道研究工作中，相关环化反应局限于富电子烯烃参与的(4+3)或(3+2)反应，同时也仅实现了呋喃化合物参与的不对称环加成反应，而在改变氧烯丙基正离子的反应性，使其具有亲核性，实现缺电子烯烃参与的不对称环加成反应仍没有得到解决（图1）。

图1：氧烯丙基正离子及相关物种的环加成反应的背景介绍

        面对以上问题，资伟伟课题组设计了一类新颖的合成子亚甲基乙烯基亚乙基碳酸酯（VMCCs）,经钯催化脱羧产生氧烯丙基钯中间体A，其中乙烯基的引入可以稳定正离子,形成中间体B，增强其亲核性，达到调节氧烯丙基反应性的目的（图1e）。为了验证该极性反转思路的可行性，他们首先通过DFT计算考察了各种氧烯丙基正离子物种基于福井函数的简并双描述符的性质。他们发现取代基的确可以很大程度的改变氧烯丙基正离子的亲电/亲核属性，尤其是对于图1B中的物种B,他们发现通过引入金属钯后，氧烯丙基正离子的α-位碳由原来的高度亲电性变成了中等亲核性（图2）。

图2：氧烯丙基正离子相关物种的双描述符等值面示意图

      在计算结果的支撑下，作者首先尝试了VMCCs 1a与硝基乙烯2a的反电子需求（3+2）环加成反应。虽然反应能够顺利的进行，然而尝试了许多常规手性配体均不能得到较满意的对映选择性。考虑到体系中包含氧负离子有可能可以通过氢键的形式引入手性诱导因素，作者因此设计了一类新型的双功能氢键膦配体(FeUrPhos)，利用氢键弱相互作用，来提高反应活性和控制立体选择性（图3）。

图3：双功能氢键膦配体(FeUrPhos)的设计与合成

最终，他们发现苯甘氨醇衍生的(S,Sp)-Ph-FeUrPhos这一优势配体，首次实现了氧烯丙基钯正离子与缺电子烯烃不对称（3+2）反应，以中等收率（up to 89% yield）和优异的立体选择性（up to 99% ee, >20:1 dr），构建了一系列含连续手性中心环戊酮化合物（图4）。

图4：不对称（3+2）环加成反应

      相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（https://doi.org/10.1021/jacs.0c11504）。课题组博士生郑印（已毕业）为本文的第一作者。博士生秦天柱参与了大量的配体设计、合成和反应条件的筛选工作，为本文的第二作者。

▋资伟伟课题组Angew：双金属协同催化的烷氧联烯与醛亚胺酯的立体多样性偶联

β-氨基醇骨架存在于超过30万种化合物中，包括2000种天然产物，80种FDA批准的药物和100多个候选药物。β-氨基醇也可作为重要的砌块用于手性配体和辅基的合成。尽管该砌块常见的合成策略是由α-氨基酸衍生物的多步转化或烯烃的立体选择性羟胺化来实现的，但是通过Csp³-Csp³催化偶联反应来制备该砌块无论是在原子经济性上还是步骤经济性上都有无可比拟的优势。同时，目前文献报道的合成包含邻二手性中心β-氨基醇骨架，往往都只能选择性的合成其中syn型的或者anti型，因为syn-和anti-β-氨基醇在有机合成中都是重要的砌块，如何通过立体发散的策略获得β-氨基醇的所有立体异构体是有机合成方法学中的一个巨大挑战。

资伟伟课题组长期致力于PdH相关的不对称偶联反应的研究，近期他们通过PdH与Cu催化以及PdH与Ag催化的相结合的双金属协同催化模式，实现了烷氧基联烯和醛亚胺酯的立体发散合成偶联反应。该体系可以用来高度立体选择性合成包含邻二手性中心的syn-或者anti-β-氨基醇（图1）。更进一步，通过双金属体系及手性配体的合理搭配，同一个β-氨基醇的四个异构体（R,R）,（R,S）,（S,R） （S,S）都可以以非常高的对映选择性、非对映选择性获得（图2）。

图1：PdH/Cu和PdH/Ag双金属体系构建β-氨基醇

图2：立体发散的合成β-氨基醇的四个立体异构体

值得注意的是，当底物中包含一个固有的手性中心时该催化体系仍旧可以通过催化剂本身的手性诱导能力完全控制新生成的两个手性中心的构型。因此结合底物的原有手性和该体系的立体发散性偶联策略，可以用来制备包含三个手性中心的β-氨基醇的全部八个立体异构体（图3）。

图3：立体发散的合成包含三个手性中心的β-氨基醇的八个立体异构体

图4：天然产物mycestericins F和G

        最后，作者还利用该策略高效合成了两个β-氨基醇骨架的天然产物mycestericins F和G（图4）。该论文发表于Angew. Chem. Int. Ed （DOI：10.1002/anie.202014510），课题组博士生朱明辉和博士后张庆龙为本文的共同第一作者。

▋资伟伟课题组JACS：钯催化的1,3-二烯与亚磺酸的区域及对映选择性氢砜化的反应

手性砜存在于许多药物和某些具有生物活性的天然产物中。由于砜基与羰基具有电子等排性，同时砜基团可以与生物靶标形成强氢键的能力使其用于提高药效和功效，因此手性砜已广泛用于现代药物化学中。目前烯手性烯丙基砜的合成主要通过钯、铱催化的烯丙基取代反应制备，或者通过联烯、1,3-二烯与硫醇化合物的氢硫醚化及后续氧化来合成。如何通过原子、步骤经济性的偶联反应，同时避免使用有毒及恶臭的低价硫试剂来制备手性烯丙基砜化合物仍旧是一个挑战（图1）。

图1：手性烯丙基砜的合成

最近，资伟伟课题组报道了一种（R）-DTBM-Segphos / Pd催化的1,3-二烯与亚磺酸的区域选择性和对映选择性氢砜化的反应，该反应可实现原子经济和步骤经济性地合成1,3-二取代手性烯丙基砜化合物。该反应条件温和，并且具有广泛的底物适用性。

图2: 钯催化的1,3-的氢砜化反应制备手性烯丙基砜

      结合实验和DTF计算研究表明，该反应并没有涉及到PdH物种参与的转化。而是通过配体到配体的氢转移（LLHT）引发，随后经历六元过渡态的C-S键还原消除来实现。计算中发现LLHT是该反应对映选择性的控制步骤，无论是 (Z,E)-还是 (E,E)-构型的1,3-二烯在LLHT步骤中形成目标产物（S）-3aa过渡态能量均低于形成（R）-3aa产物的过渡态能量。同时作者进一步分析过渡态的结构发现，底物的烯烃C-H与（R）-DTBM-Segphos的叔丁基之间的立体排斥是手性控制的关键因素（图3）。

图3：DFT计算对立体选择性的解释

        该研究成果以全文的方式发表在J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15860-15869。课题组博士后张庆龙为本文的第一作者。

参考资料

[1] 南开大学元素有机化学国家重点实验室，http://skleoc.nankai.edu.cn/yjcg1/zxyjcg.htm