前  言

近年来，基因组学和蛋白质组学发现了许多潜在的药物靶点，从而开启了化学合成技术的全自动化。X射线晶体学和基于计算机分子模型的发展对药物设计起到了很大的推动作用。

古人认为草药的苦味、刺激性或毒性作用会使恶魔远离人的身体，因此古代刺激性植物的需求量很大，它们使人的胃或肠排出其内容物，从而消除身体的疾病。

十九世纪初，人们能够从自然资源中分离和纯化的化合物数量稳步增加。这些物质比天然提取物更有效，但副作用也显著。十九世纪中叶开始，合成方法帮助到已知的活性成分进行结构上的修改，从而得到活性半合成类似物。

炼金术道士试图将金属转化成黄金，或者试图找到一种长生不老药，在古代他们的工作导致了医用矿物的提取和纯化。

道士们在炼金过程中使用到的技术包括蒸馏、升华和烘焙。这个过程中只有酒精和挥发油能在加工过程中得到。在十八世纪后半叶，瑞典化学家卡尔·谢勒用石灰乳处理安息香，从而形成苯甲酸钙溶液。当他加入盐酸时，苯甲酸沉淀出来。他接着分离出酒石酸、苹果酸、柠檬酸和其他酸类似物。

生物碱药物

分离第一个药物活性成分的是德国药剂师弗里德里希·威廉·塞图。由于需要确定鸦片是否有掺假，他成功地分离出甲磺酸。当他将药物给狗吃的时候没有出现任何作用。然而，当他向化合物母液中添加氨时，第二个产物沉淀出来了。塞图用酒精将其提纯，得到了一种粗晶体，它能够让狗入睡。这种晶体是吗啡。

1816年，塞图的工作引起了约瑟夫·盖伊·卢萨克的注意，后来他发表了吗啡相关的研究，使得吗啡得到了广泛的重视。1818年，威廉·梅斯纳提出了“生物碱”的概念（图1）。1820年，Pelletier和他的学生Joseph Caventou从金鸡纳树皮中分离得以奎宁。

图1 三种活性生物碱

法国药物学家马根迪在1821年出版了一个生物碱化学处方集。当马根迪发表他的处方时，已经分离出大约20种生物碱。自那以后，已有数千种生物碱被提取。

生物碱是一种含氮的碱性有机化合物，多数来自于中草药中，有显著的生物活性，表现为镇痛或麻醉作用，以吗啡或可待因为代表。

麻醉药物

突发事件往往会触发药物发现方面的重大进展。

1772年英国化学家约瑟夫·普里斯特利合成了一种化合物：一氧化二氮。二十五年后，化学家汉弗莱·戴维吸入了这种气体，发现这种气体最初使他感到兴奋，继而变得高度兴奋。随后一名牙医说服患者在拔牙时使用该气体。2年后，牙医的合作伙伴总结了临床经验，用乙醚代替威力较小的一氧化二氮。

乙醚很快在临床上获得了成功，但也有缺点：易燃性和对呼吸道的刺激性。后来用氯仿取代了乙醚。此后，一氧化二氮、乙醚和氯仿这三种合成化学物质彻底改变了手术引起的疼痛。

生物碱的半合成药物

氯仿的合成原料来自于水合氯醛。在十九世末，水合氯醛类似物的合成形成了一种模式，即一种具有药理活性的先导化合物被代谢后，进而得到一种有治疗活性的化合物。

1874年，化学家奥尔德·赖特将吗啡转化为二乙酸酯时。24年后，该化合物被用作海洛因销售，人们错误地认为它没有吗啡潜在的致命呼吸抑制作用（图2）。到二十世纪初，人们开始认识到海洛因的严重副作用，从而导致海洛因退出市场。这一事件的发生也促使了二十世纪药物政府监管当局的成立。

1880年，Alfred Ladenburg发现阿托品在稀酸中加热时，能得到它的水解产解物，进而发现阿托品酸可以被扁桃酸取代，得到类似物后马托品（图2）。

图2：生物碱类似物

眼科的手术中，阿托品类似物能快速地将两个眼球的肌肉麻痹。这种效果能使病人在几分钟内重新阅读。

1884年，非那松的主环结构是苯氮酮（图3），由化学家路德维希·诺尔（Ludwig Knorr）合成。当产品进行内部改造时，形成了一种有抗炎、解热的药物。苯氮酮可以合成得到许多类似物，包括氨基比林、苯丁酮、氧基苯丁酮、氮杂丙酮和亚磺吡唑酮（图3）。

图3 苯氮酮合成的类似物

1860年从古柯叶中分离出可卡因，20年后可卡因的全部治疗应用被发现。1892年，慕尼黑大学的研究员艾因霍恩发现可卡因的化学结构与阿托品相似。他试图找出这两个化合物环系统是否有联系时，促使他合成了eucaine作为可卡因的替代品。埃因霍恩在1910年继续合成了普鲁卡因（图4）。现在它仍然是局部麻醉剂的选择。

图4 可卡因和普鲁卡因

生物碱是中草药中存在的一类活性很强的化合物，它的发现促使了生物碱类似物的发展。它们在临床上的镇静或麻醉作用触发了后来的麻醉类似物的合成，包括吗啡，海洛因，可卡因，阿托品，普鲁卡因，这些药物帮助了人体局部手术的开展，使临床上病人受益良多。

全合成药物：阿斯匹林

煤焦油最初是一种不受欢迎的废物，1833年弗里德利布·隆格从煤焦油中提炼出一种苯酚的酸性油（图5）。由于它能防止腐败气味的产生，因此被作为一种防腐剂使用，也促使了1865年的防腐手术。

为了避免手术时对皮肤和内部组织的破坏，导致了苯酚类似物的合成，其中一种类似物是水杨酸，因为人们相信它会慢慢分解释放苯酚。

但事与愿违，与缓解类风湿性关节炎相比，水杨酸作为一种防腐剂并不有效。人们错误地认为类风湿性关节炎是由细菌感染引起的，后来它被阿司匹林取代。阿司匹林是水杨酸中酚类基团被乙酰化。（图5）

图5水杨酸和阿司匹林

二十世纪上半叶化学家们见证了激素的分离、纯化和结构测定，由此刺激了对激素化合物结构的研究。这些新结构被设计用来模拟或阻止体内的激素作用，导致了许多重要的临床药物的使用。

目前临床上使用的绝大多数化学药物都是合成或半合成的。尽管如此，自然界仍然是药物活性成分的重要来源。例如，许多抗菌剂是二战后的一系列真菌培养物中分离出来的抗生素。近年来，抗癌药物紫杉醇和抗疟药物阿耳忒弥辛等天然产物对药物产生了重大影响（图6）。

图6 重要的天然产物紫杉醇和青蒿素

在整个二十世纪，制药行业出现了许多有机合成化学家，他们合成出了数千种新的化合物，随着自动化平行和组合合成方法的发展，新化合物的合成速度在本世纪末急剧增加。

激素类药物：肾上腺素

在二十世纪初，制药公司很快意识到植物产品不能获得专利，它们的类似物可以获得。第一个以纯化合物形式获得的是肾上腺素（图7）。肾上腺素1901年由高明佐治分离，4年后可以全合成。作为一种血管收缩剂，它被证明可以缓解哮喘吸入的支气管痉。

图7 激素类药物

甲状腺素

第二个被分离的是甲状腺激素，是1917年由爱德华·肯德尔在梅奥诊所分离得到（图7）。它很快在市场上销售，用于治疗甲状腺功能不全。

胰岛素

1921年加拿大化学家弗里德里希·班廷和查尔斯·贝斯特从胰腺中分离得到胰岛素。他们用酒精处理腺体，使蛋白质消化酶变性。他们利用检测血液中糖含量的方法，监控提取方法，直到获得高产量。

1955年英国F.桑格小组测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路。1965年9月17日，中国科学家人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质。

性激素

1913年，瑞士巴塞尔公开销售了一种活性较低的天然卵巢提取物：雌酮。它是多伊使用脂肪溶剂从怀孕母马尿中成功分离，被用来缓解更年期症状。

肾上腺皮质激素

生物化学家在二十世纪30年代使用提取技术，从肾上腺皮质分离出多种激素。1948年，爱德华·肯德与新泽西州默克公司合作，合成了可的松（图7）。它被医生使用，梅奥诊所的菲利普·汉什发现了它强大的抗关节炎作用。

支气管扩张与哮喘药物

研究表明，肾上腺素可以作为进一步开发支气管扩张剂的先导化合物。然而，直到1926年麻黄碱（图8）问世，人们才对开发这种类似物产生兴趣。

麻黄碱是一种具有类似化学结构和药理作用的生物碱。麻黄碱有两个明显的优点，即口服有活性，作用持续数小时，但对急性哮喘的疗效差。1939年，英格翰的C.H.Boehringer制备了一种只有肾上腺和麻黄碱特征的药物，异戊二烯（图8），为β-肾上腺素受体。1970年，首次引入了支气管舒缓抑制哮喘的支气管舒缓剂（图8）。在这类药物中，在侧链中引入大量的基团抑制了对心脏受体的适应性，从而使支气管扩张剂相对无心脏副作用。

图8 肾上腺素类似物

心血管药物（β-阻滞剂）中的异戊二烯类似物（图9），可以拮抗肾上腺素对心脏的影响。布莱克和他在ICI制药公司（现在的阿斯利康公司）的同事利用这一观察结果开发了下面类似物（图9）。

图9 β-肾上腺素受体拮抗剂

他汀类心血管药物

二十世纪70年代，他汀类药物的引入对医学产生了重大影响。这些药物作为酶抑制剂，阻断了参与胆固醇生物合成的关键酶。胆固醇水平降低，可以降低心脏病发作和中风的风险。

他汀类药物开发的最始于1971年，当时日本化学家Akira Endo在三共制药公司启动了一个项目，旨在寻找能够抑制胆固醇生物合成的先导化合物。

Endo认为，一种能够抑制其他微生物类固醇生物合成的真菌可能比它的竞争对手具有进化优势。他对6000种微生物进行了研究，最后从真菌桔青霉中分离出一种叫做美伐他汀的化合物（图10）。这项研究在20世纪70年代末进入临床试验阶段。1987年上市的第一种他汀类药物是洛伐他汀，由默克开发，随后很快就有其他他汀类药物问世，其中包括阿托伐他汀。

图10 他汀类化合物

口服避孕药物

随着性激素的发现，其类似物被合成为口服避孕药。1938年，德国化学家发现乙炔基雌二醇（雌二醇的乙烯基衍生物）（图11）口服后没有被肝酶降，它可作为口服避孕药的雌激素成分使用。当一个炔雌醇组被引入黄体酮以克服肝酶的降解时，由于其化学成分与睾酮相似，产生的炔雌醇对女性具有男性化作用（睾酮是通过一种测定方法分离出来的，即雄激素活性是通一只雄鸡的鸡冠花生长来测定的）（图12）。二十世纪50年代，随着去甲炔诺酮和类似的去甲甾体类药物的发展，用去甲炔诺酮的男性化问题被克服了。

图11 雌激素类化合物

图12 口服黄体酮类化合物

类固醇抗炎药物

当天然激素可的松被分离出时，它具有抗炎作用，也具有盐皮质激素的副作用。因此，研究人员根据不同水平盐皮质激素活性，制备出的可的松类似物具有不同的效力和选择性。哮喘患者吸入皮质类固醇，如强的松（用于急性发作）或布地诺可用于抑制支气管充血（图13）。

图13 抗炎药物

抗组胺药物

1927年，巴黎巴斯德研究所的丹尼尔·博韦（DanielBovet）想寻求一种化合物用来干扰组胺作用并揭示其性质，发现了合成的化合物哌氧烷的活性较弱（图14）。1942年，巴黎实验室的研究人员研制出了苯扎胺，它是第一种安全用于治疗的抗组胺药，能减轻过敏，使鼻腔分泌物干燥，并成为治疗感冒的常用药物。

图14 抗组胺药物

镇静剂、抗抑郁和抗焦虑药物

法国外科医生亨利·拉博特发现，服用的一种叫前美沙嗪（图15）的抗组胺药，在减少手术休克方面优于其它药物。罗恩-普伦克的研究人员随后向拉博伊特提供了相关的药物氯丙嗪，它作为一种抗休克剂非常有效。拉博伊特通知了精神科医生，他们给一个极度躁动的躁狂病人服用了这种药物，然后病人变得相当平静。1952年进行了临床试验，氯丙嗪成为第一种合成镇静剂。

图15 异丙嗪和氯丙嗪

近年来，抗抑郁药物的研究引起了人们的特别关注。事实上，世界卫生组织预测到2020年，抑郁症可能是第二大最普遍的疾病。研究聚焦于抑郁与大脑中单胺类神经递质缺乏有关的理论。神经递质去甲肾上腺素、多巴胺和血清素与此特别相关。大约50年前使用的第一种有效抗抑郁药是单胺氧化酶（MAO）抑制剂，它可以抑制单胺神经递质的代谢。例如苯并肼、异丙嗪和氨酰环丙胺（图16）。不幸的是，这些药物有一些副作用，它们可以抑制周围和中枢神经系统（CNS）中的单胺氧化酶。最近，研究人员设计出的药物对中枢神经系统中的单胺氧化酶有选择性，而且副作用较小。

图16 单胺氧化酶抑制剂：抗抑郁药

单胺氧化酶抑制剂主要是三环类抗抑郁药，它们作为运输蛋白的抑制剂，通常从神经突触中“清除”单胺类神经递质，并将其返回到突触前神经元。当转运蛋白被抑制时，神经递质水平在突触间隙增加。二十世纪60年代到80年代，德西帕明、丙咪嗪和阿米替林是三种很受欢迎的抗抑郁药（图17）。

图17 三环类抗抑郁药

抗溃疡药物

二十世纪60年代之前还没有有效的药物可以用来缓解溃疡。常用治疗方式是建议患者吃清淡的食物，如果出现严重的危及生命的溃疡，手术切除溃疡组织是唯一可能的治疗方法。60年代后，制药公司试图寻找有效的抗溃疡剂。阻断乙酰胆碱受体的拮抗剂或胃泌素的作用被认为能刺激胃酸的壁细胞。减少胃酸的释放会降低胃酸的浓度，增加治愈的机会。

英国史密斯克莱恩实验室的詹姆斯·布莱克和罗宾·甘尼林发现一种能减少酸分泌的组胺拮抗剂。然而，他们测试的所有组胺类似物都有刺激酸释放的能力。考虑到分子中电子的分布和化学互变异构的性质，研究人员在1976年引入西米替丁作为一种有效的H2阻滞剂。Glaxo的研究人员制备了一个竞争性化合物（雷尼替丁），保留了西米替丁侧链类型，并替换了组胺环（图18）。目前这两种药物的销量为第一和第二。

图18 用于溃疡的组胺拮抗剂

西米替丁和雷尼替丁目前仍在使用，但更常用于治疗胃不适或胃反流，而不是作为抗溃疡剂。在二十世纪80年代末，阿斯特拉（现在的阿斯利康）向市场推出了第一种更有效的质子泵抑制剂，发现简单结构的CMN 131（图19）（最初作为抗病毒剂研究）具有抑制胃酸分泌的能力。不幸的是，这种化合物是有毒的，而硫脲基团被认为是造成这种毒性效应的原因。研究中，质子泵负责释放胃酸到胃中在1977年被发现，并被发现是这些结构的目标。进一步的工作最终促成了奥美拉唑的开发（图19），奥美拉唑于1988年推出，并很快成为世界上最大销量的抗溃疡药物。

图19 质子泵抑制剂

二十世纪70年代末，澳大利亚科学家巴里·马尔·威尔和罗宾·沃伦发表了一项颇具争议的声明，认为微生物可以在胃中存活，是溃疡形成的主要原因。很少有科学家相信任何微生物都能在胃部的高酸性条件下存活下来，但在1982年，马歇尔和沃伦发现了存在于患者体内的微生物幽门螺杆菌。他们还证明，当马歇尔喝下烧杯中的微生物培养物，几天后对他的胃进行内窥镜检查时，摄入微生物可能导致胃炎的发生。这种微生物还具有中和酸和释放刺激物的能力，这些刺激物会破坏胃粘膜，从而解释了其促进溃疡的发生。

1987年，托马斯·博洛迪（Thomas Borody）提出了一种由两种抗菌剂和质子泵抑制剂组成的三重治疗溃疡的方法。一种典型的治疗方法是使用抗细菌阿莫西林和甲硝唑，以及质子泵抑制剂，如奥美拉唑（图19）。马歇尔和沃伦在2005年因他们的工作获得了诺贝尔医学奖。

类阿片镇痛药

二吗啡（海洛因）由吗啡合成得到，到目前为止，人们试图寻找一种安全的止痛药物，已经合成了很多的吗啡类似物。初始类似物如二氢可待因、氧可待因和氢吗啡酮（图20）是通过酯化、醚化、氧化和还原制备的简单化学衍生物。

1923年，当吗啡的化学结构被阐明后，尽管迄今为止还没有发现完美的镇痛剂，但已经发现了一系列临床上重要的阿片类类似物，如哌替啶、芬太尼、二氢吗啡酮、氢吗啡酮、羟考酮、丁丙诺啡和五唑嗪（图20）。

图20 类阿片受体化合物

对类阿片受体的深入了解为镇痛治疗开辟了新途径的可能性。二十世纪后半叶，人们确定阿片受体主要有三种类型（μ，δ，κ）。

在本世纪末，许多研究小组开始设计对κ受体具有选择性的类阿片，他们相信这些药物不会产生与吗啡相关的严重副作用。但是，这些药物的早期前景被这样一个事实所蒙蔽：K-选择性药物与不可接受的精神错觉副作用有关。自本世纪初以来，人们已经确定阿片受体可以作为同聚体或异聚体二聚体存在于不同的组织中，从而为治疗疼痛开辟了新的途径。

化疗抗菌药

第一种治疗动物感染的药物由法兰克福的保罗·埃利希发明的。当埃利希得知动物可能感染原生动物疾病—昏睡病的胰蛋白酶体后，他决定对受感染的动物进行染色。这导致了台盼红的引入（图21），但由于它可能导致失明，所以仅限于治疗牛的锥虫病。

图21 台盼红

埃利希下一个使用的是含砷药物Atoxyl的类似物。1905年他宣布可以消除实验动物中的锥虫。尽管他从未发现有一种砷能有效对抗锥虫病，但他实验室制备的第606种化合物被证明能够治疗梅毒，这种化合物是阿舍芬胺（图22），1910年以“萨尔瓦森”销售。由于它是一种聚合物，单次静脉注射通过长时间释放活性单体来治愈患者，直到青霉素的发明。

图22 有机砷类似物

1926年，在苏拉明实验室对染料进行了进一步的开发，发现了抗疟药物，然后发现了第一种人造系统性抗菌药物，即磺胺普罗托西尔红霉。抗疟药是在发现金丝雀可能感染疟疾后研制出来的，而磺胺甲霜霉素的成功研制是由于格哈德·多马克寻找溶血性链球菌中毒性最强的菌株进行化合物检测。

1928年度假归来的亚历山大·弗莱明回到伦敦圣玛丽医院，发现一个培养皿意外地被青霉菌污染。在霉菌的周围，没有细菌的生长，而这些细菌曾在盘子上涂过。弗莱明意识到霉菌产生的物质正在杀死附近的细菌。他开始研究这种物质，但当发现它缺乏足够的稳定性时，他就放弃了这项伟大的研究。

1939年，牛津大学的恩斯特·钱恩在研究青霉素阻止细菌细胞壁形成时，他的主管霍华德·弗洛意识到，青霉素能够杀死病原体，因此认为它值得作为一种全身抗菌药物进行研究。当时牛津大学的研究人员分离出少量青霉素，并证明具有临床疗效，但战时条件使英国的制药公司没有机会进行生产，而美国的制药公司能够承担这一责任，一项大规模的合作项目导致了在诺曼底登陆后用来治疗伤员的抗生素的供应。第一个青霉素，联苯青霉素(图23)，除非大剂量使用，否则口服是无效的。

图23 β-内酰胺抗生素

化疗药物

第一代肿瘤化疗药物的研制与青霉素的研制同时进行。最初是随着美国加入战争，以平息对珍珠港的轰炸。1942年1月，美国科学研究与发展办公室向耶鲁大学的研究人员路易斯·古德曼和阿尔弗雷德·吉尔曼拨款，研究最近在德国研制的含有氮芥的发泡剂化学的毒性。在几周内，人们发现，这些细胞在进入实验室动物的血液循环后，会攻击各种快速分裂的细胞，包括骨髓、胃窦道、淋巴系统和毛囊中的造血前体细胞。推测芥末可能也会攻击快速分裂的肿瘤，实验中注射芥末(图24)进入一只患有巨大心理肿瘤的实验鼠体内。几次注射后，肿瘤完全消失，缓解一个月后，但肿瘤又出现了。起初，反复治疗似乎很成功，但缓解时间很短。第三次注射失败了。当给一个颈部肿瘤无法手术的病人注射芥末时，在动物身上发生的情况又出现了。更多的患者接受了治疗并取得了良好的效。

由于经费来源是化学战局，这些研究在战争期间是完全保密的，但1946年公布的结果确保了氮芥在医学上的地位。从那时起，通过连接芳香环(如氯苯乙酯)，降低分子中反应胺中心的化学反应活性，得到了无泡剂类似物(图24)。即使是反应活性较低的芥末，也能与细胞内脱氧核糖核酸(DNA)发生反应，并将其链交联，以防止细胞分裂。

图24 烷化剂药物

第二代开发的肿瘤化疗药物是抗代谢药物。第一个化合物是在1944年分离出来，它是一种维生素叶酸(图25)，可以抑制小鼠乳腺癌的生长。

图25 叶酸

在波士顿儿童医疗中心，西德尼·法伯对大约100名患者进行了初步研究。令他感到恐惧的是，他发现维生素会加速白血病患者恶性血液和骨髓细胞的生长。磺胺类抗菌药物通过阻断关键的细菌代谢物4-氨基苯甲酸的作用而发挥抗菌作用。

1947年，莱德尔向法伯提供了一种类似叶酸的物质，这种物质具有微弱的抗代谢物活性，即pteroylaspartic acid  (图26)，其中氨基酸天冬氨酸取代了叶酸中的谷氨酸残基。当注射时，它减缓了白血病细胞的生长速度，但没有挽救任何生命。它的后继者，氨蝶呤和更强效的甲氧苄氨蝶呤，在接受治疗的儿童中大约有30%的人能够缓解症状。当可的松和相关的强的松龙问世后，其中一种强的松龙与甲氨蝶呤联合使用，几乎60%的白血病儿童的病情得到缓解，这一步利用了它们抑制白细胞复制的能力。

不久，巯基嘌呤(一种类似于低黄嘌呤的物质)出现了，它也对白血病有效。当联合甲氨蝶呤和皮质类固醇时，白血病儿童的缓解率上升到90%。到二十世纪70年代末，以这三种药物为基础的治疗方案开始与其他药物联合使用，以达到治疗儿童常见白血病的高比例。目前，急性淋巴细胞白血病的治愈率已逐渐达到70%以上。

图26 用于肿瘤的抗代谢药物

肿瘤化疗包括使用细胞毒性药物，但有严重的副作用。蛋白激酶抑制剂是一种抑制蛋白激酶的药物。这些酶在信号转导过程中起着至关重要的作用，通过膜结合受体的激素激活最终导致细胞生长和分裂的刺激。

有许多不同类型的蛋白激酶，但它们都催化同一种反应—特定氨基酸残基(如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)在其他蛋白质中的磷酸化。通过抑制磷酸化，负责将信息从膜结合受体传递到细胞核的信号转导通路被劈裂，这有利于减缓或阻止癌细胞的细胞分裂。随后成功引入吉非替尼和伊马替尼（图27），前者用于治肺癌，而后者用于治疗一种罕见的血癌，称为慢性髓性白血病。

图27 用于肿瘤治疗的蛋白激酶抑制剂

化疗抗病毒药物

二十世纪80年代初，只有三种有效的抗病毒药物：依多尿苷、阿糖腺苷和金刚烷胺。当时，人们很难确定如何攻击一种病毒，幸运地是，自1980年代以来，在了解病毒用途的详细结构及其生命周期方面取得了迅速进展。利用X射线晶体学和分子模型软件进行基于结构的药物设计的应用导致了新型抗病毒药物的发展，特别是在治疗获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)方面。

临床使用药物常常会出现一些美丽的误会，即发现一个治疗一种疾病的药物对另一种疾病也有效。埃利希发明了阿斯芬那明来破坏锥虫，但它在杀死导致梅毒的螺旋体方面更有效。Domagk对磺胺甲蝶呤进行了筛选，以对抗剧毒的溶血性链球菌，但临床医生发现它也能杀死葡萄球菌和其他细菌。

抗代谢物也出现了同样的情况，齐多夫定是第一种有效的药物来对抗引起艾滋病的人类免疫缺陷病毒(图28)。1964年，密歇根癌症基金会的杰罗姆·霍维茨化合物命名为胸腺嘧啶的类似物。当这种化合物被证明是剧毒的时候，他希望它能作为一种用于白血病的抗代谢物的希望破灭了。20年后，第一个显示出希望的是化合物就是现在称为齐多夫定(当时称为AZT)，最初的结果是如此令人鼓舞，以至于临床试验被缩短了。

对其他病毒有效的抗代谢物，特别是对细小疱疹病毒，通常也被初步开发为抗癌药物。阿昔洛韦被广泛用于治疗单纯疱疹引起的唇疱疹，是一种类似于抗白血病药物(图28)。

图28 用于抗病毒治疗的抗代谢药物

在过去的几十年里，在设计病毒蛋白酶的药物方面取得了巨大的进展。这些酶负责裂解宿主细胞转录和翻译产生的病毒多蛋白。通过抑制这一过程，新的病毒不能在被感染的细胞中形成，因此病毒感染不能传播到其他宿主细胞。

基于药物设计的药物发现

在设计抑制HIV 1蛋白酶酶的蛋白酶抑制剂方面取得了特别的进展(图29)，从意义上来说，这种酶已经成为药物设计者的理想目标。它是一种对称的蛋白质二聚体，含有两个蛋白质亚基之间共享的类似对称的活性位点。由于哺乳动物蛋白酶是不对称的，这代表了一个显著的区别，增加了获得酶抑制剂的机会，这是选择性的艾滋病毒蛋白酶超过哺乳动物蛋白酶。

图29 结合沙奎那韦的HIV-1蛋白酶

1995年进入市场的第一个HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦(图30)，现在被视为后续药物的基准化合物。

图30  沙奎那韦

2011年，两种新的药物(boceprevir和telaprevir，图31)被引入市场用于治疗丙型肝炎。这两种药物都能抑制HCV NS3-4A蛋白酶，其设计策略与HIV蛋白酶抑制剂的设计策略相似。

图31 治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂

基于结构的药物设计也是抗流感药物扎那米韦和奥司他韦成功设计的关键(图32)。这两种药物都被用来抑制病毒酶神经氨酸酶，而神经氨酸酶对新流感病毒从受感染的宿主细胞中释放的机制至关重要。通过抑制它们的释放，新的流感病毒无法进一步感染宿主细胞。

图32 抗流感药物

在过去的几十年里，大量的蛋白质靶分子被结合或不结合配体结晶，其结构由X射线晶体学确定。复杂的分子建模软件允许研究人员研究这些蛋白质的结构。通过研究先导化合物或药物如何与结合位点匹配和结合，就有可能设计出一种能够更有效地匹配和结合的类似物，这被称为基于结构的药物设计(图33)。

图33 左边：含抗癌药物伊马替尼的蛋白激酶的部分带状结构，以灰色球体表示；右边：结合位点的详细图像显示伊马替尼（球）与氨基酸残基（棒）相互作用

另一种基于计算机设计潜在新药的方法是denovo药物设计。这种方法包括使用分子模型软件来研究一个“空”的目标结合位点，然后设计一个适合并结合的化学结构，有希望的结构仍然需要合成和测试。

现代药物设计的另一种方法是将基于结构的药物设计与新药物设计相结合。在这种方法中，已知的配体与目标蛋白结晶，配体蛋白复合物的结构由X射线晶体学确定。然后使用分子模型ling软件将配体“生长”到结合位点的可用空(图34)。

图34 使用Allegrow软件在结合位点“生长”配体

基于片段的药物设计是另一个相对较新颖的创新，如核磁共振波谱技术已被用于检测小分子或碎片是否能够结合到目标结合位点的不同区域（图35）。这些片段的结合预计不会对靶标产生任何影响，因此传统的生物学检测无法检测到这种结合，核磁共振波谱可以用来检测任何相互作用。

图35 基于片段的药物设计

参考资料：

[1]微信公众号“药事纵横”（ID：Pharmaguider），药物的探索发现之旅：提取、半合成、全合成，到基于设计的药物发现，https://mp.weixin.qq.com/s/OzcizHdToFZEUTVXreRoAg

[2]History of Drug Discovery，Graham L. Patrick, eLS & 2013, John Wiley& Sons, Ltd. www.els.net.