CHMFL-48的体内外药效学研究 

　　慢性髓性白血病是一种恶性骨髓造血干细胞肿瘤，约占成人新发白血病的15%。BCR-ABL融合基因是导致CML的主要因素，因此被作为药物靶点广泛研究。伊马替尼作为首个获批上市的BCR-ABL抑制剂，在CML的一线治疗用药取得了巨大的成功，但研究表明，随着用药时间延长，临床上不可避免的出现了由于靶点的二次突变导致的耐药问题。尽管二线药物如达沙替尼等，可以克服一些耐药突变，但不能克服位于BCR-ABL gatekeeper T315I突变。而三线药物帕纳替尼尽管能够克服T315I突变，但会增加静脉血栓栓塞、动脉高血压和严重动脉闭塞等的风险，极大地限制了其临床应用。因此，开发能够克服伊马替尼多种耐药突变且具有良好安全性的BCR-ABL抑制剂具有重要的临床价值。 

　　研究团队利用计算机辅助药物设计，通过结构优化的方法开发了高活性小分子CHMFL-48。蛋白及细胞层次研究表明，CHMFL-48能有效抑制野生型BCR-ABL (wt)激酶以及一系列伊马替尼耐药突变，包括T315I、F317L、E255K、Y253F和M351T。在BCR-ABL野生型和BCR-ABL突变的细胞信号通路检测中发现，CHMFL-48可以明显抑制BCR-ABL的自磷酸化及其下游信号通路,如STAT5和CRKL；并将细胞周期阻滞在G0-G1期，诱导细胞凋亡。体内药效实验表明，CHMFL-48在25 mg/kg/day的剂量下能够显著地抑制K562细胞构建的小鼠皮下移植瘤的生长，抑瘤率（TGI）可以达到100%。在p210-T315I BaF3细胞构建的小鼠模型中也显示出了良好的抑瘤效果，100 mg/kg/day的剂量下，抑瘤率可以达到48%。 

　　该项研究成果获得国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、安徽省自然科学基金和中国科学院前沿科学重点研究计划等的支持。 

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.173944 

参考资料

[1] 刘青松药学团队开发出能够克服伊马替尼耐药的新一代BCR-ABL激酶抑制剂http://www.hf.cas.cn/xwzx/jqyw/202103/t20210309_5971679.html