磺酰胺作为一种医药和农药中的重要结构基团，由于其广谱的生物活性，一直是药物研究中的一个热点。尽管传统的磺酰氯化学目前仍是最通用的制备磺酰胺的方法。但磺酰氯易于水解并具有一定的氧化能力，因而对官能团的兼容性有限，制约了其在复杂分子后期官能化方面的应用。2014年Sharpless教授提出了硫氟交换(SuFEx)的概念，强调了硫(VI)-氟化学键的稳定性及其在特定环境下表现出的高反应活性。如同“CuAAc点击化学”一样，硫氟交换化学在药物发现，化学生物学和材料科学中也具有重要的价值。但作为此类化学中的重要成员之一，磺酰氟和氟磺酸酯与简单胺类的反应尚未得到有效的解决。之前此类反应需要借助于当量的Ca(NTf2)2试剂来实现。由于Ca(NTf2)2价格昂贵，因而难以应用于规模制备。同时该方法也缺乏针对低活性的大位阻底物的研究。

图1 具有广谱适用性的催化磺酰胺化反应

最近，中山大学的李乐教授团队开发了一种具有广谱适用性的双组分催化体系，在硅添加剂存在下，1-羟基苯并三唑（HOBt）可以高效催化磺酰氟和氟磺酸酯的磺酰胺化反应。该方法反应催化剂用量低，底物范围广，官能团兼容性高，反应条件温和，避免了昂贵的Ca(NTf2)2试剂的使用。同时，该方法对于大位阻的磺酰氟或胺特别有效，对于活性较低的芳香胺也同样适用。对于更具挑战性的氟磺酸酯类化合物，同样可以获得令人满意的结果。此外，该催化体系的实用性还可以通过放大实验来进一步证实：在万分之二的催化剂用量下，仅仅毫克量的催化剂就可以得到数十克的产品，并且此过程无需柱层析纯化。

图2 骨髓纤维化新药菲卓替尼（Fedratinib）的合成新工艺

同时，该方法也可用于药物合成工艺的设计。李乐教授团队以磺酰氟作为中间体设计了一条骨髓纤维化药物菲卓替尼（Fedratinib）及其衍生物的全新合成路线，为药物后期官能化和先导化合物的筛选提供了新的途径。

该研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition上。李乐教授课题组的博士生魏明杰，梁大成博士和广东药科大学曹小辉博士为该论文的共同第一作者，李乐教授为唯一通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金，广东省自然科学基金等项目的资助。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013976

参考资料

[1] 李乐教授团队在催化磺酰胺化反应上取得重要进展http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7976