手性环戊烯酮是不对称反应中关键的中间体并存在于许多天然产物和药物中，因此，手性环戊烯酮的不对称合成受到化学家们的广泛关注。Nazarov环化反应是一种经典的4π电环化反应，被认为是一步合成手性环戊烯酮的重要方法之一。近些年，关于Nazarov环化反应的报道已经取得了不错的进展，但通过极易发生重排或β-氢消除的碳正离子中间体的Nazarov环化反应仍然面临巨大挑战。通过在二烯酮底物中引入环状烯烃部分或在它们的双键两边分别引入给电子基团和吸电子基团来增强碳正离子的稳定性，这为通过碳正离子中间体发生Nazarov环化反应提供了可能的解决方法（Scheme 1a&1b）。但这两种策略的底物范围都比较局限，且均不能有效地合成α-烷基-α'-芳基环戊烯酮（CPK1）、α,α'-二烷基或α,α'-二芳基环戊烯酮（CPK2或CPK3）、α-烯基或α-炔基环戊烯酮（CPK4或CPK5）等α,α'-二取代环戊烯酮（Scheme 1c）。因此，发展新的能精确控制Nazarov反应区域和立体选择性的环戊烯酮的合成方法仍然面临巨大挑战。

早在1982年，Denmark教授和Jones教授团队就报道了硅导向的Nazarov环化反应。若将硅基团连接到二烯酮底物上则可以利用β-硅效应来稳定碳正离子中间体。这种策略能有效地解决上述反应中提到的底物范围局限的问题，但硅导向的Nazarov环化反应通常需要等化学当量的强Lewis酸或Brønsted酸来催化反应，且还没有关于硅导向Nazarov环化反应用于合成手性环戊烯酮的报道。基于上述背景研究，南开大学朱守非教授报道了手性Brønsted酸和非手性Lewis酸协同催化高对映选择性的硅导向Nazarov环化反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列α,α'-二取代环戊烯酮（Scheme 1d）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以β-甲硅烷基二烯酮1aa为模板底物，通过对手性Brønsted酸、非手性Lewis酸以及质子源等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）： 6 mol %手性螺磷酸(R)-3d为最优Brønsted酸，5 mol % Zn(OTf)₂为Lewis酸，1.1 eq. 苯酚为质子源，DCE为溶剂，在40 ℃条件下反应12 h，反应能以92%的收率和93%的对映选择性得到产物2aa。为了阐明Zn(OTf)₂和手性螺磷酸(S)-3d在反应中的作用，作者进行了一系列对照实验。标准条件下，不加(R)-3d，该反应也能进行但反应收率明显降低（entry 19）。这个结果表明手性螺磷酸能明显增强反应速率。若反应中只加(R)-3d，反应不能正常进行（entry 20）。若反应中只加(R)-3d的钠盐，作者检测到有少量的产物生成（entry 21）。上述结果表明(R)-3d的锌盐由于其自身较大的空间位阻或低Lewis酸性而不能有效地活化1aa。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者对β-甲硅烷基二烯酮1的底物范围进行了考察（Table 2）。β-甲硅烷基二烯酮的R¹取代基无论是各种取代的苯基、萘基、杂芳环、各种烷基取代还是炔基、烯基等官能团取代，该反应均能较好的进行，并以良好至优秀的收率和对映选择性得到相应产物。当R¹为苯基，R²为各种线状烷基、支链烷基、环状烷基、官能团化的烷基、苄基以及芳基时，反应也能正常进行，能以良好至优秀的收率和对映选择性得到相应产物。此外，当R³和R⁴不为氢时，该类底物也能适应反应条件，仍能以良好至优秀的收率和对映选择性以及适当的非对映选择性得到相应产物。其中，2aa的绝对构型通过单晶结构确定。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明反应的应用潜力，作者进行了一系列衍生反应（Scheme 2）。2aa可作为Michael受体发生Mukaiyama−Michael加成反应，能以高区域选择性和对映选择性得到烯醇甲硅烷基醚5。同时，2aa可发生Schmidt反应转化为δ-内酰胺6。此外，2aa可被还原为烯丙醇7。在高温条件下，7发生Eschenmoser-Claisen重排反应转化为具有两个手性中心化合物8。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步阐明机理，作者考察了硅基团对反应的影响（Scheme 3）。增加甲硅烷基取代基的大小，反应的收率和对映选择性明显降低。同时，甲硅烷基与双键的顺/反构型也会影响反应的对映选择性（Scheme 3a）。此外，作者通过改变反应物的浓度以及原位红外光谱测定反应速率来探究反应的动力学过程（Scheme 3b）。从图中可以看出，其它条件不变，随着(S)-3d的浓度逐渐增大，反应的速率保持不变。但随着底物、Zn(OTf)₂或苯酚的浓度逐渐增大，反应的速率均逐渐加快。这个结果表明该反应的速率取决于Zn(OTf)₂和3d的比例，即当Zn(OTf)₂的浓度小于3d的浓度时，底物和苯酚参与反应的限速步骤（r = k[1aa][PhOH]），而当Zn(OTf)₂的浓度大于3d的浓度，底物、苯酚和Zn(OTf)₂参与反应的限速步骤（r = k[1aa][Zn(OTf)₂][PhOH]）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述结果，作者推测反应机理（Scheme 4）：首先，底物1aa被Zn(OTf)₂和PhOH活化发生4π电环化反应反应，生成碳正离子烯醇中间体INT-1。其中，甲硅烷基相对于络合的苯酚有两种构型分别对应中间体INT-1和INT-1'。在cis-构型（INT-1）中，配位酚与甲硅烷基会发生分子内亲核反应，转化为烯醇中间体INT-2。最后，在手性SPA作用下，INT-2发生质子转移生成目标产物。在整个催化循环中，由于硅原子的独特电子特性，碳正离子始终保持在甲硅烷基的β位，这是该反应能保持高区域选择性的根本原因。而最后的质子转移过程是该反应对映选择性的决定步骤。根据上述动力学研究结果，作者认为硅基的消除很可能反应的决速步骤，而苯酚和Zn(OTf)₂均参与此步骤。当SPA的浓度超过Zn(OTf)₂的浓度时，SPA可能会通过络合作用促进Zn(OTf)₂从INT-1中解离。虽然SPA没有直接参与限速步骤，但它能显著降低烯醇中间体发生质子转移过程的能垒，从而加快反应速率。但在trans-构型（INT-1'）中，反应则会生成烯醇锌和苯酚氧鎓。因为苯酚氧鎓具有强酸性质子，因此无需SPA（TS-1'），苯酚氧鎓就可以直接使烯醇锌质子化，从而导致反应产物的低对映选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：南开大学朱守非教授团队首次实现了手性Brønsted酸和非手性Lewis酸协同催化高对映选择性的硅导向Nazarov环化反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列α,α'-二取代环戊烯酮。同时，机理研究显示手性Brønsted酸能促进烯醇中间体的质子转移过程从而实现反应产物的高对映选择性。