甲基砜，药物结构中高频出现的结构单元，常被用作酯基的电子等排体：相较于酯和酰胺，具有不易水解的优势；相较于同样具有砜基结构的磺酰胺（碱性）和磺酸（酸性），甲基砜则是完全中性的分子。正由于这些独特性质，使其在药物研发中具有重要作用。同时，药物化学家发现甲基砜的氢如果进行氟代，由于氟原子较大的电负性、与氢原子相似的范德华半径等特性，会显著改善药物分子的亲脂性、代谢稳定性、生物利用度和耐药性等。例如，PT2385是一个处于二期临床试验的HIF-2α拮抗剂，如果把分子结构中甲基砜进行一氟、二氟和三氟取代替换后，药物活性出现显著的提高（图1）。因此，甲基砜化合物进行不同个数氟原子替代氢原子对于药物开发具有重要价值。传统广谱获得氟代甲基砜主要通过相应硫醚的氧化，不仅需要当量强氧化剂，且强氧化剂的存在会影响多种官能团兼容性。尽管三氟甲基砜可以通过三氟甲亚磺酸钠转化获得，但一氟、二氟甲基砜的合成却需要多步反应、强氧化剂和恶臭硫醇来制备。如何建立一种统一而广谱的策略可以模块化自由组装式构建一氟、二氟和三氟甲基砜具有重要意义。

图1. 甲基砜氟代的药化价值

华东师范大学姜雪峰课题组秉承“从无机硫向有机硫转化”的理念（Sulfur Chemistry, Xuefeng Jiang, Springer, 2018.），运用“平行氧合态引入高价硫”的策略：即反应中与硫连接的氧原子数保持不变，将无机高价硫盐中的二氧化硫直接引入到有机分子中。采用安全稳定廉价易得的保险粉、焦亚硫酸钠、二氧化硫脲合成砜类化合物，如芳基-烷基砜（Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1346）、大位阻砜（Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8907）、烷基-烷基砜（CCS Chemistry, 2021, 3, 17）、磺酸（Green Chem. 2020, 22, 8238.）、甲基砜（Green Chem. 2020, 22, 322.）、磺胺（Green Chem. 2018, 20, 5469.）等。同时，总结出了相应硫盐的转化特性：焦亚硫酸钠在反应中会释放出π₃⁴电子分布的二氧化硫分子；保险粉会在热反应中均裂成两个二氧化硫自由基阴离子，表现出单电子还原性；二氧化硫脲和吊白块在碱作用则会生成二氧化硫阴离子。因此对于不同反应体系选择何种二氧化硫源至关重要。

实现全谱氟代甲基砜的构建会遇到一些挑战：如何实现无机硫盐释放与多组分反应速率的匹配？如何让现场产生的活泼亚磺酸负离子不被其它组分捕获而产生副反应？通过对含硫无机盐的研究积累发现，二氧化硫脲具有独特且满足此需求的性质：一方面，这种廉价易得的盐拥有脲的结构，可以提供独特的氢键作用，通过H···F的弱相互作用来活化试剂；另一方面，二氧化硫的释放需要碱的参与，因此可以通过碱的种类调节二氧化硫释放速率与各组分反应速率相互匹配。

图2. 平行氧合态引入策略构建全谱氟代甲基砜

最终，他们实现从芳基卤化物、二氧化硫脲、氟代烷烃化合物出发模块化自由组装构建一氟甲基砜、二氟甲基砜和三氟甲基砜，其中廉价易得的溴氟乙酸乙酯作为单氟源、工业废气氟利昂的溶液作为二氟甲基源（2 mol/L氟利昂溶液）、商业可得的Togni试剂作为三氟甲基源（图2）。反应具有良好的普适性，杂环、苯并杂环、稠环、氨基酸、萜类等结构都可以良好兼容。同时，相应的一氟化产物也可方便高效地通过脱羧获得相应单氟甲基砜化合物（图3）。

图3. 全谱氟代甲基砜化合物库

为了进一步阐明全谱氟代甲基砜策略的药化价值，他们对四个烷基砜药物成功地进行了全谱氟代替换：抗皮肤癌药物维莫德吉，消炎药物罗非昔布和非罗考昔，以及治疗杜氏肌营养不良症药物依珠曲米，都可以自由直达地替换成一氟、二氟及三氟甲基砜结构，展示了这个策略用于探索药物发现的潜力（图4）。克级规模反应仍然可以较好收率获得1.72克氟代甲基砜目标产物，再次证明了该反应体系的良好适用性。

图4. 类药库建立

最后，通过中间体控制实验、氘代标记实验以及氟谱监测，发现反应可能经历了芳基亚磺酸盐中间体以及二氟卡宾中间体。二氧化硫脲与溴氟乙酸乙酯和氟利昂之间的C—F---H—N氢键作用可以通过氟谱迁移监测，苯亚磺酸盐与Togni试剂的亲核取代过程也通过控制实验得到证明（图5）。

图5. 可能的反应历程

Full-spectrum Fluoromethyl Sulfonation via Modularized Multicomponent Coupling

Kejie Li , Ming Wang and Xuefeng Jiang

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.021.202100980