（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

加氢羰基化反应，作为合成羰基化合物的一种高效策略，具有高原子经济性，但对于区域选择性的控制则极具难度。对于文献中使用Co、Ni、Fe和Ru配合物的催化体系中，存在反应活性低、底物范围窄以及伴随着氨基甲酰化副反应等弊端。最近，Beller、Cole-Hamilton、Huang和Alper等实现了Pd催化烯烃的反马氏加氢氨基羰基化反应，合成一系列线性酰胺。然而，由于空间位阻的影响，过渡金属催化烯烃的马氏加氢氨基羰基化反应并不理想（Scheme 1A），仅报道关于通过单取代烯烃合成α-叔碳中心的酰胺化合物（Scheme 1B）。相反，对于1,1-二取代或1,1,2-三取代烯烃的马氏加氢氨基羰基化反应尚未被研究，可能存在以下挑战：（i）1,1-二取代烯烃对过渡金属氢化物的结合亲和力很低，所得的叔烷基金属中间体非常不稳定，易进行β-氢消除；（ii）将CO迁移到空间受阻更大的叔烷基金属键中非常困难；（iii）由于邻位的空间位阻很大，酰基金属中间体的氨解反应会很缓慢。此外，具有α-季碳中心的酰胺化合物，广泛存在于生物活性分子、药物、农药、功能材料等中，如各类抑制剂、除草剂等（Figure 1）。在此，西北大学关正辉课题组报道了一种新型且高效的Pd催化苯胺盐酸盐与1,1-二取代或1,1,2-三取代烯烃的马氏加氢氨基羰基化反应，从而合成一系列具有α-季碳中心的酰胺化合物（Scheme 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者以α-甲基苯乙烯1a、苯胺和CO作为模型底物，进行了大量条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以3 mol %的Pd(PPh₃)₂Cl₂为催化剂，苯胺盐酸盐为底物，在THF溶剂中110 ℃反应，可以96 %的收率获得酰胺产物3aa，b/l > 99:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，苯胺的芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均以中等以上的收率获得相应产物3aa-3as。对于2-萘胺盐酸盐和二级苯胺，也与体系兼容，获得产物3at-3ay。其次，对于1,1-二取代烯烃底物中的芳基取代，同样不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物3ba-3pa。对于2-萘基和2-噻吩基取代的烯烃，1-亚甲基-2,3-二氢茚和α-丙基苯乙烯，均以中等以上的收率获得相应产物3qa-3ta。对于甲基丙烯酸酯和未活化脂肪族1,1-二取代的烯烃，也与体系兼容，获得产物3ua-3xa。此外，通过对一些的生物活性分子的后期修饰（如4a-4d），进一步证明了反应的实用性。

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随后，作者对1,1,2-三取代烯烃的范围进行了扩展（Table 3）。通过进一步条件的优化（延长反应时间），具有一个芳基和两个甲基取代基的三取代烯烃，以中等至良好的收率获得酰胺5a-5g。同时，1-亚乙基-2,3-二氢茚以及具有两个烷基和一个酯基或三个烷基的三取代烯烃，也与体系兼容，获得产物5i-5l。

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为了进一步证明反应的实用性，作者对相关药物进行了合成（Scheme 2）。在上述标准条件下，仅需一步即可合成杀真菌剂环酰菌胺（6a）、农用除草剂庚酰草胺（6b）、PTHR1拮抗剂的关键合成中间体（6c）以及吲哚利旦（强心药）、极光激酶抑制剂AKI-001、雄激素受体拮抗剂等关键中间体（6d）。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。首先，化合物7与苯胺在Pd(PPh₃)₄催化下，未能获得产物3aa。其次，在无钯催化剂时，化合物1a与苯胺盐酸盐也未发生反应。同时，化合物1a也不可与苯基氨基甲酰氯8反应。这些结果表明，加氢氨基羰基化反应最有可能通过钯氢途径进行。

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根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，由Pd(PPh₃)₂Cl₂与CO和痕量H₂O反应，生成活性的钯氢催化剂A。其次，1,1-二取代烯烃1与钯氢催化剂A进行配位和插入，形成叔烷基钯中间体B。随后，将CO配位并插入叔烷基钯中间体B中，获得酰基钯中间体C。最后，中间体C通过氨解形成酰胺3，并再生钯氢催化剂A。

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此外，作者还对上述的机理进行了进一步的研究（Scheme 5）。首先，当1q-D₅（89％ D）与2a在标准条件下反应6 h后，获得28％收率的3qa-D₆（甲基含有68% D），并且在回收的1q-D₅中观察到明显的H/D交换。这些结果表明，从钯氢A到烷基钯B的加氢钯化过程是可逆的。同时，在无苯胺盐酸盐2a时，2-甲基-2-苯基丙酰氯9可进行脱羰获得产物1a，而化合物9可与2a直接反应，获得95％收率的酰胺3aa。这些结果表明，在CO存在下，Pd(II)可被还原为Pd(0)，同时CO从烷基钯B到酰基钯C的插入步骤也是可逆的。

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同时，作者还研究了苯胺基取代基对反应速率的影响（Figure 2）。反应结果表明，氨解可能是反应的限速步骤。

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总结：西北大学关正辉课题组报道了一种新型、简便且高效的钯催化1,1-二取代或1,1,2-三取代烯烃与苯胺盐酸盐的马氏加氢氨基羰基化反应，从而合成一系列具有α-季碳中心的酰胺化合物。同时，该反应具有原料易得、官能团耐受性高、底物范围广等特点。此外，机理研究表明反应通过钯氢途径，并且加氢钯化和CO插入是可逆的，氨解可能是限速步骤。