有机卤化物作为重要的化学品体现在两个方面：在有机合成领域，卤化物是重要的合成中间体和目标产物，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮键的基础原料。在药物领域，卤原子的引入能显著提高药物成药性，卤素是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素，目前超过 40%的上市小分子药物中含有卤素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）。活性分子中引入卤原子后往往能够改善分子的成药性，卤化反应也成为药物研发的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232），因此开发新型的卤化方法用于药物分子的合成和修饰具有非常重要的意义（图 1, A）。虽然过去化学家们已经发展出了许多催化剂用于卤化试剂的活化，目前仍然缺乏一种普适的亲电卤化方法能够同时实现多种不饱和底物的卤化反应，并且兼容氯、溴、碘三种卤化试剂。在课题组前期发展的DMSO催化卤化反应的启发下（Nat. Catal. 2020, 3, 107），焦宁/宋颂研究团队使用商业可及的TEMPO及其衍生物为催化剂，通过协同活化的模式，实现了分子内的卤芳基化反应以及天然产物、上市药物的卤化反应（图1，B）。

图1  卤化反应在药物发现中的重要作用与本文工作

TEMPO可催化多种芳环和杂环的卤化反应，并且能够实现多种生物活性分子的后期卤化修饰（图 2）。对于非甾体抗炎药双氯芬酸、心律失常药物普萘洛尔、血小板聚集抑制剂氯吡格雷、广谱抗真菌药克霉唑、中枢性肌肉松弛药美他沙酮等上市药物，反应都能以较好的区域选择性和收率获得对应的卤化修饰产物。该反应为药物的后期卤化修饰提供了一条有效的途径。

图2  TEMPO催化的卤化反应在药物修饰中的应用

四氢喹啉、色满和四氢萘骨架广泛存在于生物活性分子中（图 3），比如含有四氢喹啉骨架的抗精神病药阿立哌唑，含有色满骨架的II型糖尿病治疗药物曲格列酮和含有四氢萘骨架的抗肿瘤药物贝沙罗丁等。通过TEMPO衍生物催化的分子内卤芳基化反应，焦宁/宋颂研究团队成功实现了四氢喹啉、色满和四氢萘骨架的构建。该反应条件温和、官能团耐受性好、非对映选择性高，为该类骨架的构建提供了一种新的方法。

图3  TEMPO催化的分子内卤芳基化反应

论文第一作者为北京大学药学院2016级本科生王伟琎，通讯作者为宋颂助理教授，焦宁教授指导了该研究工作的开展。北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一通讯单位。该研究获得国家重点研发计划、北京市科技新星计划、国家自然科学基金委等项目资助。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-24174-w

【作者简介】

宋颂，北京大学药学院Tenure track助理教授，博士生导师。2012年在南开大学获得有机化学博士学位（导师：周其林院士）；2013-2015年在北京大学药学院焦宁教授团队进行博士后研究。2015年8月加入北京大学药学院药物化学系，研究领域为绿色、高选择性卤化反应和（硫）醇类化合物的高效官能团化反应。主持国家基金委面上项目、科技部重点研发计划子任务、北京市科技新星等项目。目前以第一作者或通讯作者身份在Nat. Catal.、 Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表多篇研究论文。

王伟琎，药学院2016级本科生，2020年在北京大学获得药学学士学位。2017年起加入焦宁/宋颂研究团队进行科研训练，研究兴趣为绿色、高选择性卤化和氮化反应。目前以第一作者身份在CCS Chem.和Nat. Commun.各发表文章1篇。在校期间曾获得国家奖学金、“张礼和院士-浙江医药”奖学金等荣誉。

参考资料：https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/6d2f97f011da45308ef3893fab5a3b7c.htm