前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤。在2020年全球男性新发癌症中，前列腺癌属于第二高发的恶性肿瘤。前列腺癌占全球男性癌症死亡总数的 6.8%，其致死率在男性癌症中排名第五。这些数据表明，前列腺癌已经严重影响男性的身体健康。前列腺癌是一种激素依赖性疾病，雄激素受体（Androgen receptor，AR）的过度激活可驱动前列腺癌的发生以及肿瘤的生长。当前用于治疗前列腺癌的药物大部分是靶向雄激素受体（Androgen receptor，AR），比如目前市场上比较热门的药物恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿帕鲁胺（Apalutamide）等。但是这些药物最终都不可避免地出现临床耐药问题。药物产生耐药的重要机制包括AR基因扩增、突变和剪切体（AR-V7）表达等。寻找新靶点、新机制，以克服异常AR信号，进而解决前列腺癌耐药问题一直是国内外研究的热点和难点。 

　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永课题组在国际药物化学期刊J. Med. Chem.上发表题为 “Discovery and Characterization of Benzimidazole Derivative XY123 as a Potent, Selective, and Orally available RORγ Inverse Agonist”的论文。该论文针对前列腺癌治疗新靶标RORγ，设计合成新型小分子抑制剂，最终获得了可用于前列腺癌临床耐药治疗的候选药物XY123。 

　　维甲酸受体相关孤儿受体γ（Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）是配体依赖性转录因子，主要通过调控相关基因的表达在生长发育、免疫和代谢等生命过程中发挥关键作用。许永团队长期在核受体RORγ功能和小分子抑制剂方面开展研究，并取得了系列重要进展，发展了多类RORγ小分子抑制剂（Eur J Med Chem 2014, 78, 431-441；Acta Pharmacol Sin 2016, 37, 1516-1524；Eur J Med Chem 2016, 116, 13-26；J Med Chem 2019, 62, 4716-4730）。另外，课题组在前期研究中首次确证了（Nature Medicine，2016，22，488-496）核受体RORγ是前列腺癌及其耐药治疗的新靶标。研究发现核受体RORγ作为关键驱动因子，在AR表达、转录、激活等过程发挥重要作用。靶向RORγ可有效影响AR表达及其下游信号通路，为治疗前列腺癌临床耐药提供了新的治疗策略。 

　　近期，该团队通过虚拟筛选、基于结构的药物设计和构效关系研究，获得了一系列苯并咪唑类RORγ小分子抑制剂，这些化合物对RORγ表现出显著的抑制活性。代表性化合物XY123可有效抑制RORγ的转录活性（IC50 = 64 nM)，增强RORγ-LBD的热稳定性（ΔTm = 10.5 °C）。同时，XY123具有优越的选择性、良好的代谢稳定性和药代动力学特性（t1/2 = 4.98 h，F = 32%）。另外，XY123也开展了前列腺癌活性评价及克服耐药机制研究。结果显示，XY123可以抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR调控的下游基因的表达。XY123还可有效抑制前列腺癌细胞中AR全长和AR突变体的表达。在22Rv1异种移植的前列腺癌小鼠模型中，通过口服给药XY123可实现肿瘤的长期完全消退。XY123可作为一个有前景的先导化合物用于前列腺癌及其临床耐药药物的开发。 

　　论文的第一作者为许永课题组博士后吴锡山、博士生沈慧和博士后张岩，许永为通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、中国科学院国际合作重点项目、中国科学院STS项目和国家科技重大专项“重大新药创制”等的支持。

　　论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00763