偏头痛是一种影响极为广泛的神经系统疾病，在全球范围内波及超过10亿人口，造成了巨大的社会经济负担。据统计，欧洲每年因偏头痛造成超过270亿欧元的经济损失，在中国约每11个成人中就有1人遭受偏头痛的困扰。此外，偏头痛还会伴随包括抑郁症、焦虑症、癫痫、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症，给患者及其家庭带来沉重负担。

　　5-羟色胺（5-HT）家族受体是偏头痛、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病的重要靶点。其中，5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F三种亚型与偏头痛的治疗密切相关。多年以来，靶向5-HT_1B/1D的激动剂曲普坦类药物被广泛用于偏头痛的治疗。然而，该类药物的血管收缩特性给患有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了一定的治疗风险。2019年，美国FDA批准了一种高选择性靶向5-HT_1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦类药物在心血管方面的副作用，然而其选择性靶向5-HT_1F受体的机理尚不明确。5-HT_1F作为极具前景的抗偏头痛靶点，对其结构、功能以及选择性药物的作用机制的研究具有重要意义。

　　近日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组利用冷冻电镜技术，首次解析了5-HT_1F受体结合G蛋白以及抗偏头痛药物拉米替坦的复合物结构，揭示了拉米替坦选择性结合5-HT_1F受体的结构基础。该成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT_1F–G protein complex”为题，于2021年7月8日在《细胞研究》（Cell Research）上在线发表。

　　5-HT_1F属于5-HT₁亚家族成员，但在同源性和配体激活效应上与该亚家族的其它亚型差别相对较大，这也使得5-HT_1F成为具有潜力的选择性抗偏头痛靶点。研究团队经过纯化、冷冻制样和数据处理等条件摸索，突破了5-HT_1F受体-G蛋白复合物表达量低、复合物组装不稳定的技术瓶颈，最终获得高质量的复合物结构。5-HT_1F受体的胞外区附近结构相对其他5-HT亚型受体具有显著的构象变化，这也是药物拉米替坦能够高选择性结合5-HT_1F受体的结构基础。

图：a-b. 5-HT_1F-Gi-拉米替坦复合物的电镜密度图（a）和原子模型（b）；c. 拉米替坦的结合口袋示意图；d. 拉米替坦与5-HT_1F受体的相互作用模式图；e. G蛋白招募实验显示拉米替坦对5-HT_1F受体具有高度选择性。

　　徐华强课题组长期致力于在5-羟色胺家族受体的结构与功能研究，并取得了一系列系统性的重要成果。该研究团队于2013年在Science上发表首个5-HT_1B受体的晶体结构¹；于2018年在Cell Discovery上发表了首个拮抗状态的5-HT_1B受体结构²；于2021年3月在Nature上发表3个不同亚型的5-HT受体与G蛋白复合物的冷冻电镜结构，并首次揭示了5-HT受体的脂质调控、组成型激活以及与抗精神分裂症、抗抑郁药物阿立哌唑的作用机制³。该团队在5-HT_1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的成果，进一步实现了5-HT受体系统研究领域的重要突破。

　　上海药物所和上海科技大学联合培养博士生黄思婕、上海药物所博士生徐沛雨和研究助理谭阳霞为文章的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和蒋轶研究员为文章的共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金和国家科技重大专项的资助。

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4 

1.Wang, C. et al. Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Science 340, 610-614, doi:10.1126/science.1232807 (2013).

2.Yin, W. et al. Crystal structure of the human 5-HT_1B serotonin receptor bound to an inverse agonist. Cell Discov 4, 12, doi:10.1038/s41421-018-0009-2 (2018).

3.Xu, P. et al. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature 592, 469-473, doi:10.1038/s41586-021-03376-8 (2021).

原文链接：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202107/t20210713_6131253.html