论文题目为“Ni-Catalyzed Ligand-Controlled Regiodivergent Reductive Dicarbofunctionalization of Alkenes”（《配体控制的镍催化烯烃区域选择性还原双官能团化反应》）。武汉大学高等研究院博士研究生潘琪和博士后平媛媛为论文共同第一作者，孔望清为通讯作者。

过渡金属催化通过分子内Heck环化/分子间交叉偶联的烯烃双官能团化反应被广泛应用于构建多种含季碳手性中心的环状骨架中。但是该策略目前只能得到exo环化/交叉偶联的产物，限制了产物的结构多样性。通过endo选择性环化/交叉偶联的烯烃双官能化反应尚未见报道，这在有机合成领域仍是一项艰巨的挑战，主要原因是：在形成小环（5~6）时，5-exo环化相较于6-endo环化动力学上更加有利；6-endo环化的中间体M2由于空间位阻的影响，难以发生进一步的偶联反应，会生成如质子解或β-H消除等各种副产物（图1）。

图1. 5-exo/6-endo环化的选择性和挑战性

孔望清课题组聚焦于廉价金属镍催化烯烃的不对称还原双官能团化反应，发展了一系列构建含季碳手性中心氮杂环的方法学。与过渡金属催化剂钯相比，镍的原子半径小，易于氧化加成而β-H消除则较为缓慢，具有更加多样化的反应模式。除此以外，镍催化的环化反应拥有更加广泛的配体适用范围，在催化反应的选择性控制方面拥有更多的可能性。利用镍催化剂的这些特性，课题组于2018年首次报道了镍催化的立体选择性还原双芳基化反应，随后该课题组还发展了与炔基溴、偕二氟烯烃、二氧化碳等各种亲电试剂的还原环化/偶联反应。在这些工作的基础上，近日孔望清课题组通过配体而非底物的结构进行调控，首次实现了镍催化区域发散性的还原双碳官能团化反应，可以高区域选择性地合成各种官能团化的五元和六元苯并内酰胺衍生物（图2）。

图2. 配体调控的区域发散性烯烃双碳官能团化反应

通过大量的机理研究，作者提出了可能的反应机理。在还原条件下，原位生成的Ni0与ArBr氧化加成形成ArNiIIX中间体A，并被Mn0还原生成ArNiI中间体B。当使用双齿配体时，中间体B发生exo环化生成σ-烷基-NiI物种C。C对烯烃亲核加成或迁移插入，紧接着发生β-F消除或质子化，得到5-exo环化/交叉偶联产物。而当使用羧酸修饰的2,2'-联吡啶配体时，由于三齿配体的空间位阻较大，双键末端优先迁移到芳基镍物种上，生成六元环状NiI物种D，然后异构化生成更稳定更亲核的π-氧杂-烯丙基-NiI中间体E。中间体E亲核加成或迁移插入到烯烃上，然后β-F消除或质子化得到6-endo环化/交叉偶联产物。

图3.反应的可能机理

综上，该工作发展了第一例镍催化烯烃的区域发散性双碳官能团化反应，通过改变配体的结构，而非底物结构，实现了exo和endo环化模式的精准调控，从相同的底物出发，可以同时合成含季碳中心的五元和六元苯并内酰胺。一系列生物活性分子结构骨架的合成彰显了该反应的应用价值。

该研究得到了武汉大学、中央高校基本科研业务费专项资金、第68批中国博士后面上基金和湖北省博士后基金的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c03827.