在药物研发过程中，从头合成药物分子，成为其进展的限速步骤，并且有违绿色化学所提倡的原子经济性原则。研究表明，通过在先导化合物或候选药物中引入某些官能团后，不仅可以改变溶解性和代谢稳定性等，还可以改变其与靶标的亲和力，显著提高生物活性。在药物结构中碳氢键几乎是普遍存在的，开发高选择性的方法将这些键官能团化，能够快速且高效地合成结构类似的新的化学实体，从而简化药物的开发。因此，后期官能团化法在药物开发中极具研究价值。含氮杂环化合物在药物中很常见，60%经美国FDA批准的药物具有氮杂环结构。然而，现有的针对氮杂环的碳氢键功能化的方法仍然非常有限。

  近日，中山大学药学院赵德鹏教授课题组在氮杂环的碳氢键功能化的研究中取得了重要进展，报道了一种以Cu作为催化剂的氮杂环α位碳氢键官能化反应，可成功应用于多种杂环、多肽以及药物的官能化。该方法采用市售的催化剂，操作简单，底物范围广泛（包含多种药物中常见的杂环结构），官能团兼容性高，并且在多个杂环的克级反应实验中均取得了与小量实验相近的收率，更加证明了该方法对药物的合成后修饰具有较强的实用性。

图1. 氮杂环α位碳氢键官能化反应

  同时，作者还在氮杂环药物及多肽修饰方面进行了简单的尝试，结果发现不论是药物（呋喃妥因和吲哚洛芬）、药物前体（特地唑胺）还是多肽，均可通过该方法实现定点修饰并且得到不错的收率（41%-97%）。

图2. 药物及多肽的后期官能化反应

  该研究成果近日发表在《Nature Communications》上（Copper catalyzed late-stage C(sp3)-H functionalization of nitrogen heterocycles. Chang, Z., Huang, J., Wang, S. Chen, G. Zhao, H. Wang, R. Zhao, D. Nat. Commun. 12, 4342 (2021)）。论文第一作者为中山大学药学院博士研究生常喆，硕士生黄佳林、王思为第二和第三作者，通讯作者为赵德鹏教授和兰州大学王锐院士。该研究工作得到了国家自然科学基金（21801260和21971267）、广东省手性分子与药物发现重点实验室(2019B030301005)、国家海外高层次引进人才项目、广东省创新创业团队引进计划(2017ZT07C069)等的支持。

  论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24671-y