天然产物独特的结构是生物活性物质和药物发现的重要源泉，1981-2019年期间批准上市的小分子抗肿瘤药物中，天然产物直接成为新药的占比达9.7%，天然产物衍生物占23.2%。倍半萜类化合物广泛存在于植物、真菌、细菌和昆虫中，其结构多样，活性显著，特别是它们的抗肿瘤活性，引起了药物化学家的广泛关注。阿格拉宾、含笑内酯、青蒿素等倍半萜衍生物已被开发成抗肿瘤药物上市或处于临床研究中。倍半萜二聚体是由两个倍半萜单元连接而成的具有30个碳原子骨架的一类结构复杂的天然产物。生命体内负责细胞功能的大量蛋白是以二聚体形式存在或者在介导某些信号通路之前需要通过二聚化来激活，同时靶向二聚体蛋白的两个单体是药物研究的一个重要策略。由于倍半萜二聚体具有同时作用于二聚体蛋白两个单体的潜力，倍半萜二聚体通常具有比其单体化合物更好的生物活性。

　　中国科学院昆明植物研究所陈纪军研究团队致力于从蒿属植物中寻找结构独特、作用机制新颖的抗肝癌先导化合物和创新药。以抗肝癌活性为导向，以 LC-MS 分析指导，研究团队前期对暗绿蒿进行了抗肝癌活性成分研究, 从中分离鉴定143个化合物，发现41个倍半萜二聚体（Acta Pharmaceutica Sinica B ，2021, 11, 1648–1666； Organic Chemistry Frontiers 2021, 8, 1249–1256；Chinese Journal of Chemistry，2021, doi:10.1002/cjoc.202100528）。所发现的倍半萜二聚体在生源上主要通过分子间的Diels-Alder反应聚合，包括8种聚合类型,其抗肝癌活性较单体化合物显著。特别是artematrolides A, J, K 和lavandiolide 四个化合物活性优于阳性药物索拉菲尼。机制研究表明二聚体可剂量依赖性的诱导细胞凋亡，下调Bcl-2的表达，激活PARP-1上调裂解PARP-1表达。但由于二聚体在植物中含量较低，抗肝癌活性构效关系、作用靶点等未知，制约了对其深入的研究和开发利用。 

　　基于高含量的倍半萜开展二聚体的仿生合成，不仅能够验证化合物的生源途径，快速得到目标化合物，还可为类似物的合成提供合成路线，为构效关系研究奠定基础。近期，研究团队基于对二聚体生源合成途径的分析，以蒿属植物中含量较高的arglabin为底物，建立了倍半萜二聚体高效合成的关键方法：(1) 通过三价钛促进的环氧异构化反应一步构建双烯体；(2)通过仿生的Diels-Alder反应高立体选择性获得二聚体。通过4-6步反应，以高达60%的收率完成了天然产物lavandiolides H, I, K和 artematrolide F的半合成，合成可达10g级规模，为后续深入的生物活性研究奠定了物质基础。基于分之间Diels-Alder反应，还成功地将所建立的合成方法学应用到“类天然产物”倍半萜二聚体、三聚体、四聚体的高效合成中，发现它们也具有显著的抗肝癌细胞毒活性，该研究为后续基于抗肿瘤活性倍半萜单体化合物合成高活性二聚体提供了参考。 

　　相关研究成果近期以“Biomimetic Synthesis of Lavandiolides H, I, and K and Artematrolide F via Diels - Alder Reaction”为题在Organic Letters杂志上发表（2021, 23, 8380–8384）。李天泽博士/副研究员为第一作者，陈纪军研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目(22137008)、中国科学院青年创新促进会项目(2020386), 云南省中青年学术和技术带头人后备人才，植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室自主研究课题等项目的支持。

　　文章链接 ：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.orglett.1c03120

参考资料：http://www.kib.ac.cn/xwzx/kyjz/202112/t20211228_6328864.html