随着国家对创新的支持，我国具有一定实力的企业、研究单位纷纷开发具有自主知识产权的药物，创新药物的申报量日渐增多，但是由于国内企业长期以来是以仿制为主的研发模式，在进行创新药物的研发时其理念、思路和方法是以仿制药进行的，因此，药物开发的设计和研究工作有一定的欠缺。笔者根据审评工作的实践对目前在创新药物CMC申报中存在的问题进行分析，作为药物研发的参考。

一、仿制药和创新药物研发在CMC方面的区别

1、仿制药物的CMC研究相对比较明确

（1）结构和性质 仿制药物的结构、理化性质也比较明确，不需重新对化合物的结构进行筛选研究工作，结构和理化性质研究主要在于和已上市产品进行比较研究和验证。

（2）剂型、规格和处方 由于所仿制的产品已经上市，其剂型、所用剂量已经明确，剂型和规格已经确定，对于仿制厂家来说需要证明自己的产品与上市产品的一致性，一般情况下不需要重新进行剂型选择方面的研究、剂量和规格的探索，但是需要进行详细的处方、工艺的研究工作，并且需要和上市产品进行比较，特别对于特殊的剂型来说，需要进行全面、深入的处方工艺的筛选研究。

（3）质量研究相对简单 对于仿制产品来说由于主成分结构和理化性质已经明确，其疗效和毒副作用已知，其工作重点在于根据仿制产品的工艺或处方进行相关的质量研究，选择适宜的方法，并对新产生的杂质进行定性和定量的研究，制定合理的限度，确定标准中合理的考察项目。

（4）稳定性 由于所仿产品已上市，其说明书中已明确了贮藏条件和有效期，仿制厂家只需根据自己产品的处方工艺情况，进行相关的稳定性研究，选择合理的包装材料，确定适宜的贮藏条件，制订自己产品的有效期。

2、创新药物具有不确定性

（1）化合物的性质 需要进行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。

（2）剂型和规格对于创新药物来说，选择什么样的剂型才能尽可能的降低化合物的毒性，提高疗效，这在新药研发中是非常重要的方面，如果剂型选择不当会导致药物开发的失败，剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合物的性质综合考虑确定，同时，选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。

（3）质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定，在质量研究时需要进行深入的研究，对有关物质检查和含量测定的方法进行探索确定适宜的方法，相关的杂质需要进行定性和定量研究，杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺的研究结果综合考虑才能确定。

（4）稳定性 面对一个全新的药物其稳定性如何，光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知，需要进行不断深入的研究，逐渐认识和了解，并根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料，确定药品的包装，制订产品的有效期，同时考虑到不同的上市国家和地区的气候，可能需要进行多气候带的稳定性研究。

因此，创新药物和仿制药物CMC研究目的和侧重点是不同的，主要原因在于创新药物在其研发过程具有不确定性，药物的剂型、规格和处方需要结合其毒性和有效性进行相应的变更以达到毒性最低、疗效最佳的目的，因此创新药物的研发是具有阶段性，不同阶段CMC的研究重点是不同的。

二、创新药物研发中CMC阶段性要求的必要性

1、CMC阶段性研究符合药物研发的规律

创新药物的研发是一个长期、复杂的过程，在这个过程中，随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的不断深入，研发者会对目标化合物的药用前景不断进行评价和评估，即，是否值得继续深入的开发，因为进行全面的开发费用要高的多，为了减少风险，在这个阶段研究随时会停止，目标化合物随时会被放弃。在进行CMC的研究时，其主要目的是结合药理毒理的研究结果保证目标化合物的安全性，保证目标化合物的质量基本可控。在此期间，根据临床研究的需要，药物的剂型、处方工艺、规格等均会发生变更，在此阶段进行CMC研究时，一般采用“通用”的方法，质量的控制项目采用常规的控制项目，目的是保证化合物质量的基本可控和一致性。

2、安全性的保障

在药物研发的初期，药物的安全和有效性主要在于动物实验的结果，CMC不是决定性的因素，通过动物实验研究，确定目标化合物的安全和有效性。通常，在此阶段药物的毒性主要考虑来源于活性成份，杂质不是主要的方面。在Ⅰ期或Ⅱa期临床研究时，患者数目较少，持续时间通常较短，在临床研究时需要对不良事件进行严格的监测,有序错开受试者的纳入期。在临床研究的全过程，监管部门需要进行持续和严格的监督管理。这一系列的措施，可以最大限度的降低患者的风险。

3、药物的有限批次也限制了深入的研究

在研究的初期阶段由于生产的样品批次较少，积累的数据较少，因此在一些指标的限度不能确定，初步限度主要根据安全性的结果确定，随着研发的不断深入会逐渐明确和确定。

因此，创新药物的研发是一个阶段性的进程，根据不同阶段的研究结果确定研究的内容和重点工作，CMC的阶段性研究具有一定的科学性，可以避免不必要的工作，节省研发费用，对药物的开发具有重要的意义。

三、各个阶段的CMC研究重点

由于创新药物的研究是一个长期复杂的工作，其研究工作可分为不同阶段，根据研发工作的特点将其分为以下阶段：研究阶段（临床前研究、Ⅰ期临床研究）、 全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）、上市申请阶段和上市后阶段，一个化合物在研发的各个阶段都有可能被淘汰，其处方、规格、制备方法等均会有一定的变更，因此不同阶段的研究重点有所不同。

1、研究阶段这个阶段

一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。这个阶段属于药物研发的初期，也是淘汰率最高的阶段，一般来说这个阶段的淘汰率在85％以上。在进行I期临床研究时患者较少、周期较短，因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性。如，在稳定性研究中只要能保证I期临床研究研究的质量稳定即可。同时，由于在临床初期对临床试验的检测非常严格，因此药物的安全性也有了保障。

（1）化合物的性质

对化合物的性质要有明确的认识，一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构，可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。

（2）剂型、处方和规格

由于这个阶段为药物开发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致，杂质的可控。

（3）工艺研究

在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质（反应副产物、有机溶剂、重金属等）进行有效地控制。

（4）质量控制

在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法，如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如残留溶剂或重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持（比如，每日摄取溶剂的最大允许水平）。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平 (安全性方面)。

（5）稳定性

需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会发生变化，因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。

2．全面开发阶段

这个阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，属于药物的全面开发阶段，通过对化合物的毒性和疗效的全面研究，对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。在此阶段的研究中，对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更，以达到降低毒性、提高疗效的目的。需要注意的是，如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。通过对CMC的详细研究，也为申报阶段准备相关的资料，以供上市审批用。

（1）处方

经过临床前和临床研究，特别是经过Ⅲ期临床的研究，基本确定了药物的剂型，明确了药物的规格。因此，需要对药物的处方进行的详细研究和筛选，经过此阶段的研究药物的处方应基本确定。

（2）工艺

需要在符合GMP要求的车间制备临床用样品。对于原料药来说制备工艺经过不断的探索，基本成熟，工艺路线基本确定，需要进行放大实验以供临床用，同时需对工艺条件进行详细的研究并进行优化，使之符合工业化生产的需要。比如，要确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格，对起始原料需要制订内控标准；根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生，确定中间体的控制标准；相对固定工艺条件，确定重要的工艺参数，特别是在完成Ⅲ期临床以后。对于制剂来说，由于药物的处方和规格相对明确，因此，需要对制剂的工艺进行详细的研究，确定工艺参数，对于无菌产品需要确定无菌工艺。在此阶段药物的制备工艺（包括原料药和制剂）需要在生产厂进行工业化的放大研究。主要目的在于，第一，为以后的商业化生产作准备。第二，确定和找出在放大工艺过程中所产生的差异。第三，确定关键工艺过程的参数。第四，确定和验证分析方法的可控性。

（3）质量控制

鉴于药物的处方工艺基本确定，因此，需要进行全面的质量研究工作，对于药物中的杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究，以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。

（4）稳定性

在完成Ⅲ期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究，制定合理的稳定性研究方案，选定适宜的包装，进行全面的稳定性研究，以确定药物的贮藏条件和有效期。

因此，在全面开发阶段特别是Ⅲ期临床以后药物的开发价值基本明确，CMC的研究工作全面展开，为药物的上市作准备。

3．上市申请阶段经过临床前研究和临床研究，对药物的价值有了充分的认识，经过利弊权衡，如果研究单位作出上市的决定，需要经过药品监管当局的批准才能实施，因此需要根据相关的法规和技术要求，根据前期的研究结果准备相关的申报资料，上报审批。

在笔者进行药物的技术审评中，在CMC审评中发现以下方面的研究有一定的欠缺，在进行研究时应予以关注：

（1）BCS分类 明确目标化合物在BCS分类系统中属于哪类化合物，有助于剂型的选择和化合物特性的认知，有利于药物的开发。

（2）晶型、粒度的选择 在药物研发中常常会忽视，对于水溶性不好的药物晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定的影响，对此进行深入的研究有助于药物的开发。

（3）灭菌工艺条件 药物的灭菌工艺对药物的安全性影响很大，因此在进行药物工艺研究应对灭菌工艺条件进行全面深入的研究，确保药物的质量。

（4）稳定性研究 应关注影响产品质量的包装密封系统方面的变化，这是保证药物质量的重要方面。

4．上市后阶段

药品批准上市后，鉴于种种原因，药品的处方、工艺，原辅料的来源、规格等方面会发生相应的变更，具体要求参照即将发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》。

参考资料：https://baijiahao.baidu.com/s?id=1710847624320917722&wfr=spider&for=pc