海创药业是一家基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白降解等技术平台，以开发具有重大临床需求的 Best-in-class（同类最佳）、First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。此次冲刺IPO，海创药业计划公开发行股票的数量为2476万股，占发行后股本比例不低于25%，拟募集资金25.04亿元，分别用于研发生产基地建设项目、创新药研发项目、发展储备资金。

目前，海创药业核心产品尚处于临床阶段，尚未取得生产批件亦未实现商业化生产。海创药业尚未盈利且存在累计未弥补亏损，截至 2020 年末，公司累计未分配利润为-38,836.32 万元。2018 年度、2019 年度及 2020 年度及 2021年 1-6 月，公司归属于母公司普通股股东的净利润分别为-3,857.87 万元、-11,170.46 万元、-48,984.95 万元及-14,808.36 万元，扣除非经常性损益后归属于母公司普通股东的净利润分别为-5,219.83 万元、-12,526.98 万元、-45,592.38 万元及-16,205.46 万元。

企业简介：

海创药业是一家基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白降解等技术平台，以开发具有重大临床需求的 Best-in-class（同类最佳）、First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。公司专注于肿瘤、代谢性疾病等重大治疗领域的创新药物研发，秉承“创良药，济天下”的战略理念，以为患者提供安全、有效且可负担的药物为重点，致力于研发与生产具有全球权益的创新药物。

海创药业注重研发创新，拥有一支由国家级人才专家 YUANWEI CHEN（陈元伟）博士带领的多位资深海归博士组成的，具有多个新药成功开发经验和国内外知名药企从业经历的研发团队。公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性。

成立至今，海创药业凝聚技术优势，逐步自主构建并完善了氘代药物研发平台、PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及先导化合物优化筛选平台四大核心技术平台，具体如下：

（1）氘代药物研发平台——该平台拥有包括氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设计、优化与工艺研究等技术，在氘代药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验。截至 2021 年 8 月 31 日，公司自主申请了氘代相关专利 91 项，其中授权 28 项。该平台上，公司拥有 HC-1119、HP530 等多项重大创新药物，其中 HC-1119 正同步开展两个临床 III 期试验；

（2）PROTAC靶向蛋白降解技术平台——PROTAC 技术利用双功能小分子靶向降解目标蛋白，被认为是生物医药领域的革命性技术，可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。PROTAC 概念由 Craig Crews 等人于 2001 年提出，在 2015 年后取得突破性进展后，全球医药行业才逐渐对 PROTAC 药物研发予以重视，PROTAC 技术发展时间较短。目前，全球研发进展领先的 PROTAC 药物处于临床 II 期试验阶段，尚无获批上市药物。公司 2016 年开始进行 PROTAC 药物研发，在解决 PROTAC 分子的稳定性、口服生物利用度、PK 方面已积累了较丰富的经验，目前已有多个品种在临床前阶段。公司在研产品 HP518 是一个作用于 AR、治疗耐药性前列腺癌的 PROTAC药物，表现出良好的口服 PK 特性，目前已在澳大利亚开展临床 I 期试验。

（3）靶向药物发现与验证平台——该平台系公司面向重大未满足临床需求药物研发的技术基础。基于存在未被满足临床需求的病症，通过文献调研以及大数据分析，公司可寻找新的致病机制及其相关的靶点，建立疾病模型，并通过高通量筛选及虚拟筛选等手段来实现对于先导化合物的发现。在此平台上，公司积累了有效的体内外筛选模型，可对靶点以及先导化合物进行发现与验证；

（4）先导化合物优化筛选平台——该平台拥有基于结构化学与计算机辅助药物设计相结合的药物研发体系，通过该平台能高效完成候选化合物（PCC）的筛选和确定。

截至 2021 年 8 月 31 日，海创药业已拥有 62 项专利授权，包括中国境内授权 35项和境外授权 27 项。公司在肿瘤和代谢性疾病领域重点布局，重点搭建了氘代药物研发平台、PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台与先导化合物优化筛选平台，形成了较强的研发优势和丰富的技术储备。

海创药业主要有 10 项在研产品，9 项是由公司自主研发的新药，1 项是合作引进新药。其中，HC-1119 的转移性去势抵抗性前列腺癌的末线治疗已于 2019 年获 NMPA 批准进入临床 III 期试验，预计于 2022 年提交 NDA；转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗已于 2019 年获得 FDA 和 NMPA批准进入全球多中心的临床 III 期试验，预计于 2023 年提交 NDA；COVID-19住院患者的治疗已于 2021 年 7 月获得 ANVISA 批准在巴西进入 II/III 期临床试验，预计于 2022 年提交紧急授权使用（EUA）和 NDA；HP501 的单药治疗高尿酸血症/痛风适应症已完成临床 II 期试验，正在准备 III 期临床试验方案，预计2021 年启动临床 III 期试验；HP558 是 First-in-class 的生长因子共受体 CD44v6抑制剂，在欧洲已完成 I 期临床试验，并已获准在中国境内开展 II 期临床试验，预计 2021 年启动临床 II 期试验；HP518 是针对 AR 的 PROTAC 药物，能同时降解野生型 AR 和突变型 AR，有良好的口服生物利用度，具有解决前列腺癌耐药性的潜力，已在澳大利亚开展临床 I 期试验。

海创药业在研项目情况如下：

HC-1119

HC-1119 是海创药业自主研发的 AR 抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。前列腺细胞的生长和增殖高度依赖雄激素受体信号通路，，HC-1119 能够竞争性抑制雄激素与 AR 结合，阻断 AR 信号通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡。

针对 HC-1119 临床研究，海创药业进行了整体前瞻性设计，搭建了高效分析的临床试验数据系统。HC-1119 在中国进行 4 个独立的 I 期临床研究，分别对该品种在前列腺癌患者及健康人群中的耐受性、初步疗效及药代动力学性质进行了研究，同时也对阳性对照品种在患者中的药代动力学、药效学、药物转换进行了研究。临床 I 期试验结果初步证明了 HC-1119 在人体中安全、有效。经前期沟通，FDA 批准该品种在美国可跳过 I/II 期临床试验，直接进入 III 期临床，同时 NMPA也同意其在中国直接进入 III 期临床试验。

HC-1119 的临床试验用药生产工艺流程如下图：

HP501

HP501 是公司自主研发的 URAT1 抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。临床前研究显示，HP501 是 URAT1 的选择性抑制剂，选择性强于已上市药物雷西纳德。HP501 临床 I 期结果显示，PK 线性关系良好，血尿酸较基线下降百分率随剂量增加而增加，单次给药剂量组 45 mg 血尿酸较基线下降百分率最大超过50%，多次给药剂量组 30 mg 血尿酸较基线下降百分率最大亦超过 50%，且临床安全性良好。

URAT1 位于肾近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收，通过抑制 URAT1 可以抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄（如下图）。根据统计研究，有 90%的高尿酸血症都是由于肾脏尿酸排出缺陷造成的，URAT1 被认为是治疗高尿酸血症/痛风的一个重要靶点。全球多家医药公司都在积极开发新型 URAT1 抑制剂用于高尿酸血症/痛风的治疗。

HP558

HP558 是由 amcure GmbH 开发的一款 First-in-class 的特异性靶向 CD44v6的抑制剂（原代号 AMC303），已在欧洲完成临床 I 期试验。CD44v6 是生长因子受体（Met、Ron、VEGFR-2）的共受体，HP558 通过抑制其生长因子信号传递而达到抗肿瘤的作用。海创药业引进了 HP558 的大中华区（中国大陆、香港、澳门及中国台湾）的开发及商业化权益。HP558 来自于授权引进，其境外的临床进度并非由发行人完成。

CD44 是细胞膜黏附分子，其基因位于第 11 号染色体短臂上，在转录过程中易于通过选择性剪接形成剪接变异体，即 CD44v。CD44v6 主要在具有转移能力的癌细胞中表达，能改变细胞之间、细胞与基质之间的粘连，增加细胞与透明质酸的亲和力，因而增强肿瘤细胞的转移潜力。已有研究报道 CD44v6 在食管癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病和胃癌组织中高表达，与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。

受体酪氨酸激酶（RTK）Met、Ron 和 VEGFR-2 的过表达是多种人类恶性肿瘤的重要特征。RTK 的活化强烈依赖于粘附分子 CD44 家族成员特别是 CD44v6的存在。阻断 CD44v6 可阻断 VEGF/VEGF-R2，HGF/c-Met 和 MSP/RON 相关的信号通路，从而减少肿瘤生长和转移，如下图所示：

HP518

HP518 是一个降解 AR 的治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物。其作用机制是通过PROTAC分子的靶点识别部分和E3连接酶识别部分分别同时识别和联接靶点 AR 和 E3 连接酶，将此二者拉近，促使泛素蛋白转移对靶点蛋白进行聚泛素蛋白化标记，进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。通过 PROTAC 药物治疗前列腺癌有可能可以解决前列腺癌的耐药性，开发出更好的前列腺癌药物，解决未满足的临床需求。

PROTAC 技术的作用机理为：通过泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasomesystem, UPS）实现的，UPS 是细胞内蛋白质降解的主要途径之一。UPS 降解蛋白质可以简单地分为三个步骤：首先，由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签；多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。

HP537

HP537 是海创药业自主研发的具有高选择性的 p300/CBP 小分子抑制剂，能显著下调 AR/AR-sv、c-Myc、ER 等的表达，抑制多种肿瘤细胞的生长和增殖，在血液肿瘤动物模型中也显示良好的抗肿瘤活性，此外该化合物药代动力学性质良好，安全性高，成药性强，是优异的临床候选化合物。目前该品种已处于 IND申报研究阶段。

HP537 是潜在的 First-in-class 的靶向 p300/CBP 的小分子表观遗传调节剂，临床前数据表明，HP537 在多种癌细胞中能显著下调 c-Myc。c-Myc 是一种促进肿瘤生长的蛋白，在多种肿瘤中高表达，由于其转录因子的特性1，直接靶向 c-Myc对于癌症治疗非常具有挑战性。因此，通过 p300/CBP 下调 c-Myc 成为癌症治疗的新途径。HP537 具有很好的药代动力学性质和良好的口服生物利用度、无明显的毒副作用；良好的实体瘤及血液瘤抑制活性，适应症广；可与其他疗法相结合联用，市场潜力大。

HP530

HP530 是海创药业运用氘代技术开发的氘代药品，目前，该产品的中国专利已获得授权，全球专利正在申请中。HP530 是一个高活性的 FAK 抑制剂，具有良好的代谢稳定性和优异的药代动力学特征。

粘附斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）是一类胞质非受体蛋白酪氨酸激酶。FAK 在细胞信号转导中处于十分重要的位置，它是细胞内外信号出入的中枢，介导多条信号通路，对肿瘤的浸润，生存，转移及肿瘤微环境都有重要的调控作用。有相当多的临床前肿瘤模型实验表明 FAK 抑制剂和化疗、放疗、免疫疗法联用能显著提高疗效。