小分子蛋白降解成市场聚焦点

　　近日，猎药人网站发布了年度小分子榜单，选出了包括Arvinas的雌激素受体PROTAC降解剂、默沙东的口服PCSK9抑制剂等在内的12款年度小分子，4款蛋白降解剂和分子胶上榜，引发市场关注。

　　礼来公司开发的LSN3318839是一款针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的正向别构调节剂。它通过与GLP-1R结合，能够将增强全长GLP-1多肽和其效力较弱的代谢产物的活性。体外实验显示，将LSN3318839与效力较弱的GLP-1代谢产物联用，可以达到和全长GLP-1相似的葡萄糖依赖性胰岛素分泌效果。在动物模型中，LSN3318839作为单药，或者与二肽基肽酶4抑制剂sitagliptin联用，能够显著降低动物的血糖水平。这些结果显示，增强GLP-1R的活性可能达到降低高血糖的目标。

　　Arvinas公司开发的雌激素受体（ER）PROTAC降解剂ARV-471是一款口服双特异性分子。可将E3连接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素标签，导致它们被蛋白酶体降解。在治疗局部晚期或转移性ER阳性，HER2阴性乳腺癌的临床试验中，最新结果显示，ARV-471最高可将ER水平降低90%，在34名可以评估临床获益的患者中，临床获益率为41%。辉瑞公司已经与Arvinas公司达成研发合作，共同开发这款PROTAC蛋白降解疗法。

　　武田的口服酪氨酸激酶抑制剂mobocertinib是一款专门针对EGFR外显子20插入突变设计的口服疗法。它是一款共价抑制剂，能够与EGFR活性位点的半胱氨酸797生成共价键，导致持续抑制EGFR的酶活性。去年9月获得美国FDA的批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者。

　　为何小分子蛋白降解市场热度居高不下？记者留意到，蛋白降解赛道的火热起始于2019年底行业领头羊Arvinas的ARV-110安全性和PK数据的披露，其大大增强了行业对于这种新型成药形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4这几家元老级的蛋白降解药物研发公司陆续上市，再加上2020年底Arvinas的ARV-471的临床有效性数据披露，这些消息都使得蛋白降解行业不断升温。

　　口服创新药带动定制外包产业链发展

　　记者了解到，随着包括新冠口服药等在内的口服创新药不断放量生产，在这过程中，相关产业链产生巨大收益。以某药企为例，其预测一款药物业绩可达220亿美元，而小分子中间体、API、制剂等相关产业链往往是按照药品生产成本的20%计算，这意味着相关医药领域定制研发生产外包（CDMO）市场由此获得大幅扩容。

　　2月20日下午，凯莱英发布公告称，凯莱英医药集团（天津）股份有限公司持续为某制药公司的一款小分子化学创新药物提供合同定制研发生产（CDMO）服务过程中，近日公司全资子公司吉林凯莱英医药化学有限公司与客户签订了相关产品新一批的《供货合同》，本次合同金额折合人民币约35.42亿元。

　　此前凯莱英于2021年11月17日、2021年11月28日，分别签署了4.8亿美元的小分子药物供货合同和人民币约27.20亿元的供货合同。以上三份合同的收入基本上都会在2022年兑现，合计订单额约为92.98亿元。2020年，凯莱英实现营收31.5亿元人民币，这三张小分子CDMO业务订单金额是去年营收的3倍。

　　2月11日，博腾股份公告称，公司收到辉瑞公司子公司的新一批CDMO《采购订单》，订单金额合计6.81亿美元，超过公司最近一个会计年度经审计营业收入的50%，订单交付时间为2022年。

　　创新药发展速度加快，营收拉动业绩增长明显

　　近年来，创新药发展速度不断加快。不少近期公布的药企财报显示，创新药销售收入对业绩的拉动明显。

　　诺华2021年财报显示，2021年全年营收516.26亿美元，同比增长6%。其中创新药业务收入419.95亿美元，同比增长8%。创新药收入的增长主要受Cosentyx、Entresto、Zolgensma、Kesimpta、Promacta/Revolade,Kisqali, Jakavi等产品的拉动。据了解，诺华创新药主要分为肿瘤业务和制药业务两大单元，其中制药业务单元覆盖自身免疫性疾病、血液疾病、皮肤疾病、眼科、神经、呼吸、心血管、肾脏及代谢疾病以及其他成熟疾病业务等。2021年诺华肿瘤业务单元营收154.76亿美元（血液瘤83.63亿美元，实体瘤71.13亿美元）。

　　辉瑞公布的2021年财报显示，全年营收812.88亿美元，同比增加95%；全年研发投入138.29亿美元，同比增加47%。辉瑞营收增长同样很大程度倚重创新药，2021年辉瑞营收暴涨主要受新冠疫苗和药物拉动，其中新冠疫苗Comirnaty带来367.81亿美元的收入，新冠口服药物Paxlovid带来0.76亿美元的收入。

　　“国家医药政策扶持、新药上市节奏加快、药企资源倾斜、资本不断聚集，这些都在进一步加速创新药机遇期的到来。特别是新冠肺炎疫情让大众对疾病和创新药物有了更深层次的认识，也推动了企业加快新产品创新研发的步伐。”一位业内人士表示。

　　创新药风险被投资者低估，7家药企叫停创新药研发

　　“创新药的风险依然被不少投资者和机构低估。”对此，有行业观察人士表示。记者留意到，就在近期，共有7家研发巨头叫停药物临床试验。

　　2月15日，传奇生物宣布了LB1901的临床暂停。此前FDA通知传奇生物一项临床暂停，称将于3月11日前提供正式的临床暂停函。此次临床暂停涉及传奇生物的一款早期CAR-T细胞疗法，该疗法在去年才刚刚启动1期临床试验。

　　2月8日，赛诺菲在终止与Sangamo的细胞治疗合作协议几周后，又宣布砍掉了两种正在临床试验一期的治疗癌症的单克隆抗体，具体为SAR439459治疗晚期实体瘤，和SAR442085 治疗多发性骨髓瘤这两个临床研发项目。

　　1月29日，天士力发布公告称，控股子公司天士力生物医药股份有限公司之全资子公司天士力创世杰（天津）生物制药有限公司研发的乙型肝炎腺病毒注射液目前处于 II 期临床试验，现根据项目进展情况，天士力生物决定暂停 T101 的临床试验。

　　1月25日，吉利德宣布，FDA已要求其暂停旗下CD47单抗莫洛利单抗（Magrolimab）联合阿扎胞苷的部分临床研究，理由是该研究的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显不平衡。

　　2021年12月末，复星医药发布公告称，江苏万邦决定终止新药万格列净片的临床试验及后续开发。万格列净片为SGLT-2抑制剂，拟主要用于II型糖尿病的治疗。

　　2月18日，再生元和赛诺菲宣布，根据预先指定的中期分析，评估Dupixent（dupilumab，度普利尤单抗）在慢性自发性荨麻疹患者中的3期试验将因无效而停止。

　　“临床试验的暂停不代表走到了终点，各研发巨头会评估企业自身的情况做产业结构的调整，进行利弊选择，研发一旦成功就意味企业找到了新的利润增长点，而数以千万计的患者也可能由此受益。”该观察人士表示，但与此同时，作为投资者，却不能不关注部分创新药或面临研发周期过长、失败概率过大等种种潜在风险。

参考资料：https://gzdaily.dayoo.com/pc/html/2022-02/23/content_877_784405.htm