随着生活节奏加快，精神压力、环境污染 、饮食结构等影响，不孕不育现状堪忧，发病率日趋升高。据估计，全世界8-12%的育龄夫妇患有不孕症(Inhorn and Patrizio, 2015, Ombelet et al., 2008 )。卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF）是严重的不孕症，是指年龄小于40岁的女性出现的卵巢功能衰竭现象，表现出促卵泡激素（FSH）间隔性持续高，并伴有低水平的雌激素，严重导致不孕 (De Vos et al., 2010 ; Welt, 2008 )。目前并没有效性治疗药物。
 
清华大学药学院鲁白教授团队于2月17日在Nature Communications上发表了题为：“TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice” 的论文，报道了TrkB激活型抗体药物能够促进卵泡发育，恢复模型动物的生育能力，是一种治疗POF的潜在创新药物。

 
01脑源性神经营养因子与研究意义
 
脑源性神经营养因子 (Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一种广泛表达在中枢神经系统的分泌性神经营养因子，主要通过其受体TrkB，对神经元的存活、生长发育、分化、以及突触功能起重要调控作用，具有保护神经元，促进神经损伤修复的功能 (Chao, 2003 ; Lu et al., 2005 )。令人兴奋的是BDNF在生殖系统中对卵巢卵泡发生也有重要的调控作用（Chang HM et al.2019），为本研究提出基于BDNF受体TrkB激活型抗体药物研发治疗卵巢疾病提供了理论基础。
 
02研究成果与进展
 
鲁白教授团队长期致力于BDNF的基础研究和转化工作，近年来开发了TrkB激活型抗体，能够全面模拟BDNF通过TrkB介导的生物学功能，而其理化性质则优于BDNF，有望成为治疗包括脑卒中，渐冻症，阿尔茨海默病（AD）等多种神经系统的重大疾病（Guo et al., 2019；Han et al, 2019, Wang et al, 2020）。该抗体药近期内将进入临床开发。
 
03研究过程
 
清华大学博士研究生秦训思具有生殖发育研究基础，在进入鲁白实验室探索博士阶段课题时，提出TrkB抗体药可能用来实现POF的药物治疗，从而开展了系统性研究。临床数据揭示POF病人血浆中BDNF含量显著下降，遗传学分析也表明BDNF的基因变异增加POF致病风险(Czyzyk et al., 2017; Knauff et al., 2009)。由此可见，BDNF紊乱可能是卵巢疾病发作的一个关键因素，而提高卵巢中 BDNF功能有可能治疗或缓解POF。然而，动物和临床研究都表明BDNF作为一个蛋白分子，成药性差，主要表现在半衰期短（几分钟）、扩散能力弱（性质粘稠）、以及特异性差（还能结合低亲和力受体P75NTR）等原因，无法成为有效治疗药物(Croll et al., 1998 ; Poduslo and Curran, 1996; Sakane and Pardridge, 1997)。因此本研究首次实现TrkB抗体探究治疗POF，通过两种卵巢早衰小鼠模型充分开展了药效分析及药物安全性评估，最后利用转录组分析人各级卵泡BDNF/TrkB基因表达，结合人卵巢颗粒细胞系实验进行了TrkB抗体治疗人卵巢早衰前瞻性研究分析。
 

 
图-正常组、安慰剂组及抗体治疗组小鼠生育力检测分析

 
综上所述，鲁白教授团队提出了一种抗体靶向激活TrkB受体，从而促进和维持卵泡发生，并促进卵细胞成熟达到治疗POF的新策略，明确了TrkB抗体作为POF治疗候选药物的巨大潜力。长远来讲，随着现代社会女性生育年龄增大，该药物更可能用于增强晚育女性的生育力。
 
清华大学药学院秦训思博士是论文第一作者，鲁白教授及其团队郭炜副研究员是论文通讯作者。该工作还得到了北京大学/北医三院乔杰院士和其团队赵越研究员，以及首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授的大力支持。此外，鲁白教授团队博士研究生张天一也为课题作出了重要贡献。
 
本工作获得了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、北京人脑保护高精尖创新中心和北京市科委的支持，此外，还获得了清华-IDG/麦戈文脑科学研究院“Brain+X” 种子基金博士生项目的支持。
 
值得一提的是，鲁白教授、郭炜博士以及团队成员就TrkB激活型抗体已经发表了一系列论文。其中，2019年在神经疾病领域重要期刊《Neurobiology of Disease》上发表两篇论文，详细阐述了TrkB激活型抗体的研发过程，及其分别在渐冻症及脑卒中治疗中的潜在应用。2020年又在治疗学杂志《Theranostics》上发表论文，认为TrkB激活型抗体还可以应用于治疗阿尔茨海默病（AD），报道了一种新的AD治疗策略，提出可以通过激活TrkB及其下游信号通路来修复突触并阻止神经元死亡，以达到治疗AD的目的。这次，鲁教授团队又将治疗领域扩展到了卵巢早衰症。近期，他们与中科院动物所赵建国教授团队合作，初步证明TrkB抗体也能提高猪的生育力，增加窝产仔数。这些实验展示了该药物在畜牧业，宠物业和珍奇动物业的潜在应用价值，也给下一步展开人的POF的临床试验，打下了坚实的基础。
 
 
参考文献：
 
1. Xunsi Qin, Yue Zhao, Tianyi Zhang, Chenghong Yin, Jie Qiao, Wei Guo*, Bai Lu*. (2021) TrkB agonist antibody ameliorates fertility loss in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice. Nature Communication, 2022 Feb 17;13(1):914. doi: 10.1038/s41467-022-28611-2. (*通讯作者)

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28611-2
 
2. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通讯作者）

原文链接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
 
 
3. Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通讯作者）

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
 
4. Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590. （*通讯作者，#第一作者）
 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X