光活化前药可以在特定部位通过光激活药物，实现治疗药物对肿瘤的时空可控性，从而降低药物的毒副作用。近年来，光活化金属前药也有研究报道，例如基于铂(IV)、钌(II)等的光活化前药。现有报道的光活化金属前药主要通过光还原和光取代的方式破坏弱键（如Pt−O/N 和 Ru−N/S等），进而产生具有细胞毒性的活性分子，但这些弱键的存在不利于构建氧化还原活性高或亲电性强的光活化金属前药。

     近日，中山大学药学院邹滔滔教授课题组设计合成了一类稳定的靶向癌细胞的环金属化金(III)烷基光活化前药，这类前药在光诱导下通过β-氢消除的方式断裂较强的金-碳键，释放金(III)氢化物（该课题组发展的第一个光激活金(III)前药，见Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11046-11052）。产生的金(III)氢化物在光照下与含硫醇（半胱氨酸）或硒醇（硒代半胱氨酸）结构的生物成分反应；同时，金(III)烷基配合物又可以作为光敏剂催化金(III)-硫/硒被过量的巯基化合物还原为金(Ⅰ)。

图1. 烷基金(III)配合物发生光诱导的b-氢消除和还原反应

     随后对化合物进行结构修饰，构建蓝光激活前药；并通过引入葡萄糖片段，提高化合物的水溶性以及肿瘤细胞靶向性。进一步研究证明，修饰后的化合物在水溶液中可以自组装成纳米颗粒，并通过葡萄糖转运蛋白介导的胞吞作用进入细胞，对癌细胞和正常细胞有较好的选择性。

图2. 葡萄糖官能化的金(III)配合物在水溶液中发生自组装形成纳米颗粒(a, b)，发生葡萄糖转运体GLUT介导的胞吞摄取(c)，从而实现对癌细胞的选择性(d)

     在黑暗条件下，金(III)烷基前药不具备抑制硫氧还蛋白还原酶的活性，但在光照条件下的抑制活性大大增强。细胞实验表明，此类化合物基本没有暗毒性，但光毒性比黑暗条件下提高达400倍以上，同时也能被800 nm双光子激光激活产生毒性。体内实验表明，金(III)前药可以抑制斑马鱼血管生长，以及抑制小鼠体内恶性黑色素瘤的生长。

图3. 光激活的金(III)配合物在斑马鱼中的抗血管生成作用(a)和在小鼠体内的抗癌活性(b)

    该研究成果近日发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上（Jiang, J.#; Cao, B.#; Chen, Y.#; Luo, H.; Xue, J.; Xiong, X.; Zou, T.* Alkylgold(III) Complexes Undergo Unprecedented Photo‐Induced β‐Hydride Elimination and Reduction for Targeted Cancer Therapy. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. e202201103）。中山大学药学院博士研究生蒋佳、香港中文大学（深圳）曹蓓、中山大学药学院硕士研究生陈玉婷为论文的共同第一作者，通讯作者为邹滔滔教授，18级本科生薛佳颖也参与了相关研究。该工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金、广东省手性分子与药物发现重点实验室、广东省珠江人才计划青年拔尖人才、广东省自然科学基金、广州市科技计划等项目支持。

    论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201103

参考资料：http://sps.sysu.edu.cn/article/11801